在往期那篇介绍埃博拉病毒的文章（想看这篇的同学，可以在秘密冷库中找）里，眠眠曾经留过一个悬念，说有一个更厉害的存在。
拖了那么久，今天眠眠终于决定，要给大家揭开它的神秘面纱。
好了不废话，让我们开始吧~
01
年4月的一天，在英国东南部肯特郡的小城阿什福德（Ashford），有某个农妇发现，自家牛圈里有一只编号的奶牛变得病恹恹的，体型也明显变得消瘦。
一开始，这头可怜的奶牛显得非常困倦，无精打采，对草料也毫无兴趣。接下来又开始站立不稳，踉踉跄跄地倒在畜栏的边缘，口吐白沫，像是人发高烧一样不住地颤抖着……
忧心忡忡的农妇找到了一些当地的兽医，但他们都表示无法确认这究竟是什么症状。后来一位兽医权威怀疑这头牛得了一种罕见的脑部肿瘤，于是将其宰杀并对牛尸进行了解剖，当他小心翼翼地打开牛的颅骨之后，眼前的景象令他感到吃惊：
死牛的脑组织充满了无数的小孔，像是一坨千疮百孔的烂肉，充斥着大量组织坏死导致的空泡，还有大量细胞纤维增生的迹象……
如果用一个词来形容，这头病牛的大脑，简直像一块满是孔洞的海绵。
因此，经过英国中央兽医实验室的确认，将这种病症命名为牛海绵状脑病（bovinespongiformencephalopathy，BSE）。在民间它有一个大家更加熟悉的名字——“疯牛病”。
感染疯牛病的它们，有着几乎一致的症状：发病后走路不稳，肌肉不住地震颤，很快就无法站立而倒地不起，最后发展出更多并发病状而死亡。
并且，也有一些病牛行为异常，焦虑、紧张，不断舔舐自己，因为瘙痒而摩擦，甚至有攻击人的行为发生。病牛大多在两周到三个月之间死亡。
当时谁也没有想到，仅仅数年之后，疯牛病开始在整个英国流传开来，如同一场瘟疫一般。仅是年一年，英国就被迫屠杀了15万头疯牛，然而这并没有阻挡住瘟疫的蔓延，无数病牛不断继续死亡。
到了年时，英国已经有37万头牛染病，并且病魔开始有向欧洲大陆传播开去的趋势……
如果找不到病魔的根源，就没有办法遏制它的疯狂攻势，但当时所有的努力都失败了。
02
更可怕的事情，也在同时发生着。
年5月时，英国一名19岁的少年斯蒂芬·丘吉尔（StephenChurchill）在家乡的一家自助餐厅里，吃了一顿看似普通的煎牛排。从此，这个曾经健康无比的大男孩的噩梦，就开始了……
一开始他感到头痛，很快变得全身无力，一种非常压抑的负面情绪充斥着他的周身，他开始拒绝说话，总是一个人静静地发呆。
斯蒂芬的父母对此感到非常诧异，于是带他去看了医生。在经过诊断之后，医生觉得斯蒂芬的生活习惯非常健康，基本上不存在什么患大病的可能，因此他们只能判定他得了抑郁症。
然而，无论吃何种精神药物，都无法阻止斯蒂芬的“抑郁症”继续加重下去。
他的母亲心急如焚，为了拯救自己的儿子，她亲自开着车，带他去了一家他曾经最爱的餐厅，然而斯蒂芬对着那些精美的菜肴，依然表现得全无热情。
“没有食欲吗？斯蒂芬，这可是你最喜欢的一道菜啊……”
可是，他的儿子甚至回忆不起自己曾经来过这。他的记忆开始不断消失，甚至连路都不会走，再之后就开始浑身颤抖，卧床不起。
几天后，斯蒂芬就失去了神智，并且染上了急性肺炎，尽管医生用尽办法抢救，但他还是死在了手术室里。
少年斯蒂芬的病故，震惊了整个英国，医学界终于将他的死和疯牛病联系到了一起：是啊，它们的症状如此惊人地一致。不仅如此，专家们将斯蒂芬的死因，联系到了年时所发现的某种病症。
当时，两名德国医师，汉斯·库兹菲德（HansCreutzfeldt）和阿尔冯斯·雅各（AlfonsJakob），同时第一次记录了一种新的人类疾病：患病者初期会出现记忆力衰退、四肢运动失调等症状，随后会逐步恶化，并出现脑功能及认知能力下降、不规则抽搐和视力模糊等现象，一般在半年至两年内，就会不治身亡。
这种病，就以他们两人的名字来共同命名，被称为“克雅二氏病（Creutzfeldt-Jakobdisease，CJD）”。
克雅二氏病在当时是一种非常罕见的病症，也完全无药可医，甚至学术界连致病的原因也完全搞不清楚。如果不是斯蒂芬的死，加上疯牛病的肆虐，谁也不会在意这种病。
然而，在对克雅二氏病的研究过程中，有些医生从那些厚厚的医疗档案中发现了一些极端可怕的事情，一些……可能是人类史上最原始可怖的篇章。
03
在南太平洋中央，有一个由多个岛屿组成的海岛国家，名叫巴布亚新几内亚（PapuaNewGuinea）。
眠眠大爱的一部作品：《枪炮、细菌和钢铁》的作者贾雷德·戴蒙德（JaredDiamond），就曾经在这里进行田野考察，并记录了当地原住民的各种古老习俗。
这个总面积46万余平方公里的国家，地处赤道多雨气候区，气候炎热潮湿，因为充沛的降雨而形成了一个个的热带雨林。在这些茂密的雨林之中，曾经居住着多达多个部族。
这些部族的祖先，在大约4万年前时从非洲大陆沿着印度洋边缘，一直迁徙到了这里，并在这些散乱的群岛间过着与世隔绝的生活。因为地理形状实在是过于支离破碎，因此，每个岛上的原住民都拥有着各不相同的习俗和传统。
眠眠今天聚焦的，是位于东部山区中的一个名叫“弗尔（fore）”的部族。上世纪50年代时，一位名叫丹尼尔·卡尔顿·盖杜谢克（DanielCarletonGajdusek）的冒险家兼医学家来到弗尔部族进行田野研究。
他观察到，弗尔族人中有一种非常离奇的病症，患者常常表现为：关节疼痛、全身乏力、行走困难、全身颤抖、记忆丧失和痴呆等等……（嗯，你们是不是已经非常熟悉这些症状表达了……）
当地人将这种病症称之为“库鲁病（kuru）”，这个词来自于弗尔族语言中的词“kuria”，意思是颤动。没错，因为当地土著发现，这个病发作后最大的特点，就是不停地浑身颤抖。而且，全世界只有弗尔族这么一小簇人，会患上库鲁病。
经过进一步观察，盖杜谢克发现了一个很难解释的现象：库鲁病的患者绝大多数都是女性和幼儿。
是的，这种病似乎有着非常显著的性别区别对待，女性发病率如此之严重，以至于当地的男女人口比例竟然达到了3:1。甚至连照顾幼儿基本都是男性来完成的。
那么，库鲁病这种悬殊的发病率，究竟是什么导致的呢，传染的方式又是什么呢？
出于一个医生的责任感，盖杜谢克决定搞清楚这一切。他调查了当地的饮用水、日常食物和土壤，但却没有发现任何可疑的致病源。这就有点奇怪了，毕竟大部分原始土著的病症，都是因为这些原因导致的。
直到某一天，盖杜谢克见到了这个部族不为人知的可怕一面……
那天之前，部族中某位成员病发离世了。在他的葬礼上，整个部族的成员都围着他的尸体。其中一个涂着面纹的强壮男子，手执尖刀将尸体切割成了一块块，然在场的所有人一拥而上，抓取那些尸块……
然后，他们毫不犹豫地将生人肉放进了嘴里……
这样血腥的场面，令盖杜谢克感到强烈的不适，他忍住巨大的呕吐感，继续观察着这人类史上原始到极致的一幕。
他发现，就如同狮群分食猎物一样，弗尔族人在分食成员尸体时，也有着家族地位的区别：男性往往吃到的都是那些充满肌肉纤维的部分，而最不受欢迎的大脑，最终都留给了那些妇女和儿童。
……插句嘴，那啥……你们爱吃脑花么？
04
眠眠不知道，那一夜盖杜谢克医生后来是如何度过的，但是他却发现了一些不得了的东西……
直觉告诉他，库鲁病诡异的特性，必然和弗尔族这种同类相食的可怕风俗有关。那致病的真正元凶，就藏在这些死尸的脑组织中。
那么，这种元凶会是什么呢？
当时盖杜谢克觉得，既然已经追查到了致病源——尸脑，那么调查清楚病原体也就是理所应当的事情：无非就是微生物、细菌，或是病毒中的一种。
于是，他首先从研碎的尸体脑组织液中，分离出了菌类和微生物（主要是原虫），并将其注入黑猩猩的颅骨中。过了20个月，黑猩猩果然开始发病了，症状和库鲁病极其相似（嗯，你们都知道是什么样了吧）。
这说明致病的病原体，肯定不是细菌、真菌或微生物。
接下来，他又将杀菌后的脑组织液进行放射性照射，以使得其中的核酸失去活性，这意味着其中的病毒也被杀死了。
然而没想到的是，在进行移植后，黑猩猩依然出现了发病症状，甚至还带有传染性。
这个现象令盖杜谢克大惊失色，因为从理论上而言，现在的脑组织液里，没有细菌真菌，没有微生物，甚至连病毒都没有……只有一些蛋白质……
难道仅仅是蛋白质本身，也会使人致病致死，还具有不可思议的传染性吗？这完全颠覆了此前医学界的认知。
为了验证这样的想法，盖杜谢克又进行了一个对照组的实验，将其中一组的蛋白质进行了分解酶处理。结果，这一组的黑猩猩真的没有发病……
果然，某种蛋白质才是库鲁病的真正凶手。
虽然，盖杜谢克没有继续追查出这种蛋白质致病的原因，但他依然凭借着对库鲁病研究的贡献，获得了年的诺贝尔生理学或医学奖。
根据盖杜谢克所得出的结论：库鲁病的病原是某种侵害入的大脑和神经系统的蛋白质，以脑组织为主要寄主，可以长期地潜伏，世卫组织和巴布亚新几内亚政府严格禁止了当地同类相食的习俗，果然库鲁病的发病率急剧下降直至趋近于零。
05
其实，早在年前，欧洲人就已经发现一些绵羊和山羊会患有一种奇怪的“羊瘙痒症（Scrapie）”。其症状表现为：丧失协调性、站立不稳、烦躁不安、奇痒难熬，直至瘫痪死亡。
此外、还有水貂、鹿和一些猫科动物也有类似的病症。
在结合了羊瘙痒症、疯牛病、克雅二氏病、库鲁病等病症的共通之处后，医学界渐渐摸到了这类病症的共同原因，而真正将它大白于天下的，是美国神经学家——斯坦利·普鲁西纳（StanleyPrusiner）。
年时，他发现了一种致病的蛋白，并以自己的名字将其命名为“prion”，中文翻译为“朊蛋白”。
所谓“朊（念ruan）”，其实就是蛋白质的别称。在很多媒体中，将朊蛋白称为“朊病毒”，这其实是不太准确的，因为它其中并没有病毒所携带的核酸物质。因此，学术界也将其称为“朊毒体”。
当普鲁西纳提出这样的观点时，引发了学术界的轩然大波：毕竟在此之前，学术界认为传染病的病原体都是微生物，都必须具备可复制的核酸，比如细菌、病毒、真菌、原生动物等（不然拿什么复制？）。
而蛋白质这种人畜无害的软萌玩意儿，咋就成了致病元凶呢？
尽管顶着无数质疑的声音，年的诺贝尔生理学或医学奖，依然颁发给了普鲁西纳，而且是独享。
这严重挑战了很多学术界的权威，并且由于一般诺奖的评选，必须经过十年以上的检验，因此仅仅第二年就颁奖给普鲁西纳，招致了很多人的不满，甚至有人骂他是民科。
但事实证明，普鲁西纳的确是个天选之子，他那离经叛道一般的观点居然真的是正确的。
那么，朊毒体的致病原理是怎样的呢？
正常的朊蛋白（PrPC），是一种生物体内的普通细胞膜蛋白，但是当基因突变之后，它的折叠方式发生了变化，导致了三级结构变异。
这种变异的朊蛋白（PrPSC）在人体中无法消化，加上它们和正常蛋白的一级结构相同，因此也不会被免疫系统识别并清除，只会积累在人体的大脑和神经系统中，并越积越多（集聚成了淀粉样纤维），最终破坏了脑组织。
这就好比一个群体混进了奸细，他们和普通成员一样，连情报局也辨别不出，最后奸细的数量就会在这个群体里越来越多。这就是为何疯牛病的病牛大脑，全都变成充满破洞的海绵体的原因。
然而朊毒体没有核酸，它靠啥来复制并实施传染的呢？
这是因为，它能与正常结构的朊蛋白结合，并诱导其改变结构（具体原因很复杂和热力学有关，眠眠就不赘述了，想了解可以留言），转变成可怕的朊毒体。这就类似于病毒的复制，只不过它们是诱导正常蛋白以病理蛋白为模版，不断复制为更多的病理蛋白。
下图中蓝色的为正常蛋白，红色的为变性蛋白，可以看出变性蛋白在不断诱导正常蛋白变成自己的同类……
而疯牛病之所以大规模传播，就是因为当时英国为了提高牛肉出产效率，将其它牛肉和骨头的混合物（肉骨粉）加入饲料中，其中来源可能包含病死牛只。
从某种意义上讲，这也是同类相食惹的祸啊。
06
如果只论传染性和致死性的话，可能朊毒体还并没有那么可怕。但它真正的可怕之处，在于极其难以杀灭（特别是人体内的灭活）。
朊毒体具有和一切已知传统病原体截然不同的特性。
它对各种物理化学因素，都有着异乎寻常的抵抗力：短时间高压蒸气消毒不能使之完全失活，对紫外线的抵抗力比常规病毒高40到倍，对射线辐射、超声波、酒精、酸等传统灭活方式的抗性都极强，甚至在室温下10%-20%的福尔马林溶液中，还可以存活长达18个月。
加上朊毒体不能被多种核酸酶灭活，于是实验室中经常看到的场景是：所有病毒都老早就挂了，只有一堆朊毒体肆无忌惮地存在（对，甚至不能说存活，它们可以称为生命体的边界）。
因此，依赖于各种高温煎烤蒸煮病牛肉，试图杀灭朊毒体是毫无意义的，这一点上哪怕是我堂堂大吃货国也无能为力，只能阻止牛肉进口……而英国也只能通过焚烧处理病死牛，用肉体毁灭的方式来做掉朊毒体。
是的，朊蛋白原本也只是一种蛋白质，只不过原本岁月静好的它们，走上了歪路，发生了“变性”（非正常折叠），才会变成了置人于死地的杀手：朊毒体。
其实在医学界，除了朊蛋白，还有一些其他的“变性蛋白”，只不过它们不会出现过类似朊毒体那样的生物体间传播。
这些变性蛋白所导致的病症，被统称为“神经退行性疾病（NeurodegenerativeDisease）”。
听起来这个名字似乎蛮陌生的，但实际上具体的病症大家应该都很熟悉，比如：小脑萎缩症、阿兹海默症（Alzheimersdisease，也就是老年痴呆症）、帕金森综合症（Parkinson’sdisease）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，也就是“渐冻人”，冰桶挑战那个，也是霍金患的病症）……
嗯，这些病症的元凶，都是变性蛋白。
其实正常人的身体，是有着蛋白清除能力的，只是随着年龄增大，蛋白清除系统逐渐老化，变性蛋白不能及时清除，就长期积压，形成蛋白沉淀。当人体内的蛋白沉淀超过细胞降解的极限时，就会发生非正常折叠反应，以此达到自我保护。
变性蛋白聚集在大脑和神经系统的不同部位，于是，就产生了各种各样的神经退行性疾病。
下图中左边是正常的大脑，右边是患病的大脑，差异一目了然。
虽然朊毒体在内的变性蛋白很可恶，但是人类已经发现它们，已经在研究它们了，已经研究了很多年……
因此，眠眠相信，代表着地球生命体最高智慧的我们，对决连生命体都几乎算不上的它们，人类一定可以赢下这一战！
