国内第一款新冠特效药获批上市，国外也有相应研发进展。在与新冠病毒竞速的赛道上，还有哪些重磅选手？它们各自的特点都是什么？
采访专家
张林琦（清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任）
叶盛（北京航空航天大学教授、中国生物物理学会科普工委秘书长）
12月8日，由清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦领衔研发的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（BRII-/BRII-联合疗法）获得国家药品监督管理局的应急批准上市。此获批标志着中国拥有了首个全自主研发并经过严格随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的抗新冠病毒特效药。
寻找到对抗新冠病毒的有效药物，是全球公众的共同期望。药物研发的脚步也从未停止。
曾经的“人民的希望”瑞德西韦
新冠疫情暴发以来，预防性质的疫苗加上治疗性质的药物都被视为全球疫情防控的关键手段。人们迫切地希望能有针对新冠病毒的“特效”药物，来帮助我们对抗这场全球“战疫”。
在众多备选药品中，跨国药企吉利德科学（Gilead）在研药物瑞德西韦（Remdesivir）曾被寄予厚望。年2月，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表多篇关于感染新冠病毒肺炎病例的论文，其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程。这位患者接受跨国药企吉利德科学在研药物瑞德西韦进行试验性治疗时，临床收到了较好的疗效。
瑞德西韦是一种核苷酸类似物前药，能够抑制依赖RNA的RNA合成酶（RdRp）。在设计之初，是为了阻断埃博拉病毒的RNA复制酶发挥作用，计划用于埃博拉病毒治疗。而埃博拉病毒的RNA复制酶与新冠病毒是类似的，因此瑞德西韦在针对新冠肺炎的细胞实验中，能表现出体外活性。
这一激动人心的消息无疑为抗击疫情带来了一线光亮，甚至有人将其称为“人民的希望”。国家卫生健康委也在当时马上着手申请美国特效药绿色通道，医院联合吉利德公司开展了临床试验。
但随着后续中美两国先后三项关于瑞德西韦的试验结果出炉，“人民的希望”交出的考卷却极富争议。在中国的试验结果里，重度患者注射瑞德西韦后，未能显著缩短临床改善时间、清除病毒时间或降低死亡率。
美国国家卫生院（NIH）的研究结论则相反，瑞德西韦组的患者康复更快。同时，吉利德公司也公布结果和结论，更早介入治疗的患者恢复更快。
三项试验因标准各异、样本规模不同（中国的试验存在样本不足的缺陷），出现了相反的结果，不足为奇。但不难看出，在狡猾的病毒面前，瑞德西韦虽有一定效果，但并不是所谓神药、特效药。不过，新冠特效药研发的漫漫求索之路并未停止。
（图片来源/视觉中国）
大分子、小分子……多种研发路线并行
其实，我国新冠病毒药物研发任务早在年1月21日已由科技部部署应急研发专项布局开展。年2月16日，设立由科技部、卫生健康委、工信部、发改委、药监局、中医药局等部门组成的科研攻关组药物研发专班，全力推进有效药物和治疗技术研发工作。
在10月19-21日举行的“南京国际新医药与生命健康产业创新投资峰会”上，中国科学院院士、国家科技重大专项“重大新药创制”技术副总师陈凯先表示，据不完全统计，当前全球临床在研的抗新冠药物余个。
在研药物虽多，究其根本，研发多为三条技术路线，分别是阻断病毒进入细胞，抑制病毒复制，调节人体免疫系统。
“其中，阻断病毒进入细胞的药物主要是以抗体类为主的生物大分子药物；可抑制病毒复制等环节的则以小分子化合药为主。”北京航空航天大学教授、中国生物物理学会科普工委秘书长叶盛介绍。
大分子药物具有给药次数少、安全性高，耐药屏障高，不受免疫优势表位影响；而小分子化合药产能大、成本低、常温储运、口服较为便利，具备大规模常态使用的能力。几种技术路线各有优点，也各有局限，很难说哪个更好。并且新药的研发失败率高，为了保证有新冠特效药可以使用，我国采取了多头并进的研发策略。激烈的内部竞争，有助于提高成功率，提前一秒钟，就有可能救下更多的生命。
▲目前国内部分新冠药物研发进展（据公开资料梳理制图/张林）
我国首个抗新冠特效药获批上市
12月8日，由清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任张林琦领衔研发的新冠单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法（BRII-/BRII-联合疗法）获得国家药品监督管理局的应急批准上市。此获批标志着中国拥有了首个全自主研发并经过严格随机、双盲、安慰剂对照研究证明有效的抗病毒特效药。
病毒进入体内后，寻找细胞进行繁殖。当人体在感染后免疫系统的B淋巴细胞可以产生抗体，阻断病毒打开人体细胞蛋白。因此，抗击病毒的保护机制，主要是依靠抗体。抗体是免疫系统中非常重要的部分，可以保护我们免受感染，即使已经染病，抗体也可以辅助阻止病情加剧。
“抗体所结合的角度和方式不一样，它的抑制病毒的能力方面是具有差别的，安巴韦单抗/罗米司韦单抗是从新冠恢复期患者血液中分离筛选出两个单克隆中和抗体。这两类抗体能够识别不同的靶向，同时把病毒阻断在结合细胞之前。使用两类抗体组合可增加其活性，且可抑制变异的产生，同时在抗突变病毒角度也有一定的优势。”张林琦表示。
▲新冠病毒S蛋白的三聚体结构（图片来源/BioRxiv）
参与此次特效药研发合作医院研究所所长张政接受媒体采访时也说到，此次获批是基于美国国立卫生研究院（NIH）支持的ACTIV-2的Ⅲ期临床试验，包括例入组患者的积极中期及最终结果。
最终结果显示，与安慰剂相比，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使临床进展高风险的新冠门诊患者住院和死亡风险降低80%（中期结果为78%），具有统计学显著性，为新冠患者提供了更长的治疗窗口期。
全球研发“赛跑”
新冠“战疫”是一场人类与病毒的较量，也是一场科研与时间的赛跑。疫情暴发以来，国内外的特效药研发团队也早就呈现出你追我赶的态势。
在年9月的服贸会上，国药集团中国生物就公布了两款大分子药物的研发情况。国药集团中国生物官微发文表示，两款分别为新冠特异性免疫球蛋白和新冠的单克隆抗体。
其中，新冠特异性免疫球蛋白药物——静注COVID-19人免疫球蛋白（pH4），是以经批准的新型冠状病毒灭活疫苗免疫后健康人血浆为原料，采用低温乙醇蛋白纯化分离法，并经病毒灭活及去除方法制备而成的含有高效价SARS-CoV-2中和抗体的静脉注射特异性人免疫球蛋白。目前，已获得国家药品监督管理局颁发的《药物临床试验批件》，批准开展临床试验。
另一款靶向治疗药物单克隆抗体单抗2B11也正处于推进启动临床研究状态。据国药集团官微介绍，具有中和作用的单克隆抗体，可以特异性地中和病毒，阻止病毒进入细胞增殖，既可以作为高危人群的短期预防，也可以用于病毒感染后疾病的治疗。
▲年9月6日，北京，在年中国国际服务贸易交易会上的中国国际服务贸易发展成就展，展出国药集团生产的新冠核酸检测试剂盒、新冠灭活疫苗和新冠特效药（图片来源/视觉中国）
此外，中国科学院微生物所严景华团队研发的JS与跨国药企礼来制药的另一款抗体联用也已在全球15个国家获得紧急使用授权，订单超过万剂。北京大学谢晓亮团队与丹序生物联合开发的大分子药物中和抗体DXP作为“同情用药”医院使用，用药后部分患者已经康复出院。
除了上述大分子药物，在小分子化合药方面，我国的研发脚步同样没有放慢。中国工程院院士、广州医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任钟南山接受媒体采访时也表示,“中国有几个小分子化合药已经研发成功，准备开展临床试验。”
比如，小分子化合药阿兹夫定是河南师范大学研发的一款口服新冠治疗药物，正在中国、巴西、俄罗斯开展Ⅲ期临床试验。据悉，该药力争12月申请国内附条件批准上市。
中科院上海药物研究所、上海科技大学和中科院武汉病毒研究所等单位共同研发的抗新冠病毒候选药物FB，年8月获美国FDA批准开展临床试验，并于年3月在美国正式启动I期临床研究。
（整理/赖天莹制图/张林）
国外的研发脚步也从未终止。年11月4日，美国药企默沙东宣布其小分子化合药Molnupiravir获得英国药监局批准上市，成为全球第一款获批用于治疗成人轻度至中度新冠病毒感染的口服药物。Molnupiravir进入体内后水解为原型药物EIDD-，目前研究认为，该药物分子通过诱导病毒RNA变异以至病毒无法复制，以此来抑制新冠病毒感染正常细胞。
“Molnupiravir这个名字是以‘雷神之锤’Mjollnir来命名的。这款药物是一种对抗新冠病毒的锤子，不管新冠病毒会进化出什么样的变种。”默沙东公司全球研发主管这样介绍。
在Molnupiravir于英国获批仅一天之后，辉瑞制药披露其研发的新冠小分子化合口服药Paxlovid临床试验结果，在出现症状早期服用，该药可降低新冠患者89%的住院或者死亡风险，潜力巨大。
揭开安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法面纱
对话专家：张林琦（清华大学医学院教授、清华大学全球健康与传染病研究中心与艾滋病综合研究中心主任）
北京科技报：大分子药物中和抗体跟小分子药物比起来有哪些优势？
张林琦：中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法不仅可以抗病毒，还可以提高免疫力，持久性会比小分子药物强。
北京科技报：这种联合疗法是否有过先例？
张林琦：前美国总统特朗普感染新冠病毒时，第二天、第三天的时候，注入了抗体药物，使得他有所恢复，跟这种类型相同，但安巴韦单抗/罗米司韦单抗活性比较高，且长效，比特朗普使用的药物是有很大优势的。
北京科技报：联合疗法安全性是否有保障？
张林琦：所有的安全步骤指标，美国和中国都没有丝毫的降低。
北京科技报：安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的使用方式是什么？
张林琦：采用静脉滴注的方式，就像点滴一样，不需要加强针。
北京科技报：滴注后有效性能持续多久？
张林琦：9个月到一年。
北京科技报：药物的运输和保存方式是什么？
张林琦：存放在4℃冰箱里，可以保存一年以上。
北京科技报：目前药物是否有所储备？
张林琦：我们有一些储备，国家很多地方紧急救治已经用了我们的药，已经有了很好的基础。
三问新冠特效药
对变异毒株有效吗？
12月12日参与合作的腾盛博药发布公告，数据表明，此次获批的药物对“奥密克戎”和其他广受