溶瘤病*(OncolyticVirus,OV)是一类能选择性感染肿瘤细胞并在其中无限复制,裂解、杀死肿瘤细胞并释放出子代病*颗粒,进一步感染周围肿瘤细胞的病*。溶瘤病*疗法作为一种肿瘤的新型治疗方法,与其他治疗方法相比具有复制高效、杀伤效果优良和*副作用小等特点,已经成为肿瘤治疗研究领域的新热点。
OVs能特异性在肿瘤细胞中复制并造成细胞裂解,但又不影响其他正常组织细胞,通常用于治疗肿瘤的OVs是由自然界一些致病力较弱的病*进行基因工程改造后制备而成,安全性及肿瘤杀伤效应得到进一步完善和提高。
目前认为OVs主要通过以下作用机制介导抗肿瘤效应:
1)在肿瘤细胞中特异繁殖,直接溶解肿瘤细胞;
2)裂解的肿瘤细胞释放病*颗粒,通过多种途径激发全身抗肿瘤免疫,如促进肿瘤抗原提呈、增加肿瘤微环境免疫细胞浸润、调节肿瘤微环境、活化免疫细胞、通过携带的免疫调节因子等激活机体免疫系统。
此外,有报道表明有些病*可以通过感染肿瘤相关的血管内皮细胞,抑制肿瘤血管生成,从而间接发挥抗肿瘤效应。
溶瘤病*疗法发展历程
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《TheLancet》报道一位患有慢性白血病的妇女在一次流感病*感染后,出现了病变的白细胞数减少、病情意外好转的现象。
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意大利医生Depace发现宫颈癌患者接种减*狂犬疫苗后肿瘤自发地消退、缩小,解开了病*治疗肿瘤的历史。
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人们开始利用变异后地天然弱*病*株对癌细胞进行治疗研究,主要利用西尼罗河病*和腺病*。
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水痘病*、麻疹病*开始进入研究历程。
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人类首次对溶瘤病*进行基因改造使溶瘤病*治疗肿瘤成为可能。
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一个由腺病*改造而来的溶瘤病*H经CFDA审批,开始投入临床用于治疗难治性晚期鼻咽癌,这是世界上第一个由官方批准地溶瘤病*药物;不过,上市后H未达到治疗效果,已经退出江湖。
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FDA批准首个溶瘤病*产品T-Vec上市,该药物可用于治疗病灶在皮肤和淋巴结,未能通过手术完全清除的黑色素瘤。T-Vec的上市标志着溶瘤病*技术已经成熟。
目前,大量的溶瘤病*的研发处于临床试验阶段,其中大部分处于早期临床阶段。溶瘤病*疗法所使用的病*主要以下几类,目前研究最多的是腺病*及单纯疱疹病*。
1)DNA病*:腺病*科(腺病*)、疱疹病*科(单纯疱疹病*)、痘病*科(痘苗病*)、微小病*科(细小病*)
2)RNA病*:小RNA病*科、副粘病*科(麻疹病*)、呼肠孤病*科、逆转录病*科、弹状病*科
乍一看,溶瘤病*疗法与中国传统文化中的“以*攻*”有异曲同工之妙,好比当年杨过服用“断肠草”后,反倒解了情花之*;不过,现实中溶瘤病*的研究可远比小说中复杂,以T-Vec为例,其是经过基因改造的单纯疱疹病*1(herpessimplexvirus-1,HSV-1)进行了四步基因工程改造。
第一步:选择杀伤能力较强的病*株作为模板;
第二步:拔出HSV-1的神经*性基因,以免正常细胞“遭殃”;
第三步:删除感染细胞蛋白ICP47,避免HSV-1“拦截”免疫细胞发挥抗癌功能;
第四步:添加GM-CSF基因,激发更加强烈的人体免疫反应。
当癌细胞在病*的感染下破裂死亡时,新生成的病*颗粒会被释放,进一步感染周围的癌细胞。从机理上看,它不仅能对肿瘤进行直接杀伤,还有望刺激人体的免疫反应,增强抗肿瘤效果。所以,溶瘤病*疗法也有被认为是肿瘤免疫疗法的一种。
特别值得