编者按
常言道，工欲善其事，必先利其器。面对国内繁重的临床任务，如何将大量优秀的基础医学成果转化为临床实践？不少临床医生仍需打一场名为“转化医学”的硬仗。
为了解决这个难题，AME编辑部希望通过医学评论的方式，帮助一众有志于此的研究者全方位了解转化医学领域的优秀成果，拓展学术视野，激发研究思路，共促转化医学领域的学术繁荣。
顾兵、束永前、朱陵君主编团队随即携手汇编了转化医学领域最新的、重大的突破性进展，同时邀请国内外各个领域的多位知名专家对该研究及相关领域进行点评及心得分享。《转化医学最新进展与专家评论》一书应运而生，现已正式预售。
下文推荐的临床转化研究为“溶瘤细胞病*疗法促进肿瘤组织内T细胞浸润并提高PD-1抑制药的免疫疗效”，由张玮（医院）总结整理，赵沙、周彩存（医院）进行点评。但愿这份由医学评论带来的思维碰撞能为您带来灵光一现的火花。
研究总结
原文标题：OncolyticVirotherapyPromotesIntratumoralTCellInltrationandImprovesAnti-PD-1Immunotherapy刊载信息：Cell.Sep7;(6):-.e10.doi:10./j.cell..08..目的许多不同种类的肿瘤患者在接受程序性死亡受体-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制药治疗后表现出良好的疗效，因此这类药物正逐渐成为转移性黑色素瘤、头颈部癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、梅克尔细胞癌和霍奇金病患者的标准治疗方案。然而，在所有这些适应证中，只有部分患者对治疗有反应，多数患者对PD-1抑制药存在耐受。研究表明，这部分耐受的患者体内可能缺乏CD8＋T细胞。因此，设计用于通过改变肿瘤微环境中的免疫抑制，促进CD8＋T细胞在肿瘤中的浸润，也许可以改善PD-1抑制药的抗肿瘤效果。2.方法这是一项针对晚期黑色素瘤患者进行的1b期临床试验。该临床试验纳入了年12月—年3月期间接受瘤内注射治疗的21例晚期黑色素瘤患者。首先对溶瘤病*（talimogenelaherparepvec，T-Vec）进行优化，然后将其注射到黑色素瘤病灶中，这有利于改变注射病灶的肿瘤微环境并增加CD8＋T细胞浸润。首次注射最多4mL×pfu/mL，以诱导血清转化和引起保护性免疫应答；3周后再注射一次4mL×pfu/mL的T-Vec；从第6周开始，患者每2周接受相同剂量的T-Vec瘤内注射以及mgPem-brolizumab静脉注射。该研究评估T-Vec在一些转移性病灶中逆转肿瘤内CD8＋T细胞低基线存在的能力，从而促进肿瘤细胞的免疫应答。3.结果联合T-Vec和Pembrolizumab未增加单药治疗的*性。患者耐受性均良好，并且无剂量限制性*性。进行T-Vec和Pembrolizumab联合治疗的21例患者中，客观缓解率为61.9%，其中完全缓解率为33.3%。研究人员还专门观察了7例IIIB/IIIC期患者，其中4例患者没有对皮肤病灶注射T-Vec；16个注射T-Vec的皮肤黑色素瘤肿瘤和10个未注射T-Vec的皮肤黑色素瘤肿瘤，注射T-Vec者93.7%出现缩小，未注射T-Vec者60%出现缩小。在实验开始时，有9名患者CD8＋T细胞浓度偏低，3名患者IFN-γ（肿瘤浸润时T细胞产生，并且诱导肿瘤细胞产生PD-L1）表达偏低，但是他们都表现出较好的肿瘤治疗反应。研究12名患者的组织切片发现，使用T-Vec单药治疗后，这12名表现反常的患者中有8名在注射T-Vec后出现CD8＋T细胞浓度升高，3名CD8＋T细胞浓度不变，1名CD8＋T细胞浓度下降。研究中应用基因表达分析显示，单药治疗后CD8α和IFN-γmRNA上升，免疫荧光检查和血液检查中发现实验过程中肿瘤微环境中其他免疫细胞的增加。4.讨论T-Vec通过多个方式发挥抗肿瘤效应。T-Vec可有效地优先感染肿瘤细胞，促进肿瘤相关抗原的提呈，激活“危险信号”从而减弱免疫耐受的肿瘤微环境，并可作为免疫调节细胞因子表达的转导载体。T-Vec是在临床开发中最前沿的药物，可表达免疫刺激细胞因子粒细胞–巨噬细胞集落刺激因子，来促进树突状细胞的抗原提呈。这一联合免疫抑制药的临床试验表明，晚期黑色素瘤患者的反应率高，这与肿瘤生物学特性的变化相关，T-Vec可以促进体内CD8＋T细胞的浸润，随后应用Pembrolizumab阻断PD-1，从而诱导肿瘤微环境。促进免疫应答的优点是*性低。5.结论通过T-Vec和Pembrolizumab的联合治疗，患者体内CD8＋T细胞增强，PD-L1蛋白表达水平提高，同时T-Vec治疗后的多种细胞亚群中IFN-g基因表达也有所提高。对联合治疗产生的应答似乎并不与CD8＋T细胞浸润或IFN-g信号反应的基线相关。因此，T-Vec治疗可以通过改变肿瘤微环境来提高抗PD-1治疗的疗效。总结：张玮，医院点评溶瘤细胞病*疗法促进肿瘤组织内T细胞浸润并提高PD-1抑制药的免疫疗效免疫治疗取得的突破性进展成功改变了黑色素瘤的临床治疗策略，免疫检查点抑制药治疗已成为晚期黑色素瘤的一线标准治疗手段。相比单药治疗策略，免疫联合治疗在提高患者应答率、延长生存期等方面均显示出了优越性，联合治疗也因此成为研究热点。年9月刊登在CELL杂志上的这项由多国学者共同完成的研究，是首个评估溶瘤病*（T-Vec）与抗PD-1药物（Pembrolizumab）联合使用治疗晚期黑色素瘤的临床研究[1]，也是首个取得极高肿瘤总体客观缓解率（ORR，62%）和完全缓解率（CRR，33%）的免疫疗法联合应用的人体试验，其结果令人惊喜。这项研究同时也给我们带来了几点启示:（1）从免疫学机制出发选择联合治疗药物；免疫检查点抑制药发挥抗肿瘤疗效依赖于肿瘤微环境内存在足够的特异性T细胞，而当微环境本身缺乏T细胞浸润时，肿瘤对该类药物反应较差。这也部分解释了PD-1抑制药治疗黑色素瘤有效率（单药客观反应率35%~40%）欠佳的问题。溶瘤病*T-Vec是一种经过基因工程改造的人类单纯疱疹病*(HSV-1)，不但可以通过在肿瘤细胞内大量复制直接杀死肿瘤细胞，还可促进免疫激活蛋白GM-CSF表达，增加肿瘤特异性抗原释放、递呈，间接刺激瘤内的抗肿瘤免疫反应，进而将缺乏炎性细胞浸润的“冷肿瘤”转化为炎性细胞大量浸润的“热肿瘤”[2-3]。因此，通过瘤内注射T-Vec可以“取长补短”，增强抗PD-1免疫疗法的抗肿瘤效果。基于这些理论基础，选择溶瘤病*与Pembrolizumab联合使用合理可行，这也是该研究成功的前提。（2）动态检测或可指导两药联合模式;在本研究的设计中，我们可以看到，纳入患者在接受Pembrolizumab治疗前，会先有一个溶瘤病*单药治疗的“导入期”（run-inperiod），即先接受T-Vec治疗，在T-Vec第1次瘤内注射后第6周开始Pembrolizumab静脉注射。为明确背后机制，研究者通过检测治疗前后不同时间点肿瘤组织以及外周血淋巴细胞比例等变化进一步发现，在这个“导入期”，溶瘤病*可以通过增加CD8＋T细胞浸润、上调PD-L1表达等，改造肿瘤微环境，为Pembrolizumab疗效的发挥创造了条件。在另一项评估T-Vec联合Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤的1b期研究中，联合治疗组也采用了类似的治疗方案，得到了积极的结果。这提示我们，在采用免疫联合治疗时，正确的用药时间和剂量至关重要。是选择同时用药还是序贯治疗？如何选择安全有效的药物剂量？这些都是限制免疫联合治疗临床应用的关键问题。而动态监测治疗过程中肿瘤免疫微环境的变化可能有助于指导临床决策。（3）联合治疗的安全性评估极为重要;PD-1/PD-L1抑制药单药治疗有着独特的*副反应谱，而免疫联合治疗可能导致药物*性的叠加。有证据显示，PD-1抑制药与Ipilimumab联合治疗，3~4级治疗相关不良事件发生率较单药治疗显著增加。而本项研究在药物安全性方面的结果也是可喜的。所有接受T-Vec和Pembrolizumab联合治疗的患者，在治疗过程中并未出现严重的不良反应，且未出现新的药物不良事件。这说明不同联合治疗模式不但影响有效性，同时还会影响安全性。而最优的治疗模式，应该在不影响有效性的同时尽量减轻患者的*副反应，也是我们在未来选择药物联合治疗时应该思考和探索的问题。另外，这项研究同时也带来了一些疑问值得我们