岁月不居，时节如流。广东医院（临床医学院）自年建院以来，已走过70年的光辉历程。医院70周年献礼，提升全民健康素养，特举办“70周年70篇科普”科普文章活动。
今天我们讨论的是血液内科的《带你认识噬血细胞综合征》。
什么是噬血细胞综合征
人体内的吞噬细胞如同一把双刃剑，对于健康的人，吞噬细胞可以像清洁工一样，吞噬侵入人体的病原和衰老的细胞，清理对机体有害的物质，起着保护健康的作用；在正常人体内，吞噬细胞的作用受到严格的控制，以至于不会针对正常的细胞、器官等进行吞噬破坏；如果吞噬细胞的吞噬作用过度活跃，就会出现“敌我不分”的情况，将对机体内正常的细胞、器官进行吞噬破坏，严重损害各个脏器，有可能出现反复发热、肝功能衰竭、肾功能衰竭、血象下降、凝血功能紊乱等严重后果，这时我们就称之为噬血细胞综合征。
噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，简称HLH，是一类由原发或者继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征，这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子，导致严重过度炎症反应和病态反应，从而产生一系列临床症状的过程。
噬血细胞综合征是一种少见病，由于病因不同，通常分为原发性（遗传性）和继发性（获得性）两大类；原发性噬血细胞综合征具有家族遗传和/或基因缺陷，遗传模式为常染色体隐性遗传，通常年幼发病，70%-80%患者在1岁以内发病，90%在2岁以内发病，但也可迟至青年或者成年期发病；细胞*功能是其本质，原发性HLH可分为家族性HLH、免疫缺陷综合征和EB病*驱动型HLH，目前我国对原发性HLH的统计数据数据尚不明确。继发性HLH与各种各样的潜在疾病有关，是由感染、肿瘤、风湿性疾病等多种病因启动免疫系统的活化机制所引起的一种反应性疾病，通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷，儿童以感染和风湿性疾病为多见，而成人则以恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤为主要诱因。由于继发性HLH诱发因素多，占所有噬血细胞综合征70%以上，故本文重点讲解继发性HLH。
继发性HLH有多种诱发因素，主要包括以下几类
1、感染相关性：感染相关HLH是继发性HLH最常见的形式，包括病*感染、细菌感染、真菌感染以及原虫感染等。疱疹病*感染，尤其是EB病*感染是最主要的诱因，约占半数以上。
2、肿瘤相关性：癌症患者容易罹患HLH，主要是血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。HLH也在少数实体肿瘤患者中发生，如胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等。此外，高强度化疗会增加感染易感性。
3、自身免疫病相关性：目前认为超过30种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与HLH相关。在儿童患者，全身性青少年特发性关节炎(sJIA)是HLH最多见的病因，系统性红斑狼疮（SLE）也是常见病因之一。成人患者则以成人Still病和系统性红斑狼疮多见。
4、其他类型：妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可诱发HLH。
噬血细胞综合征的临床表现
HLH是一种临床综合征，具有典型但缺乏特异性的临床表现，最常见的是发热、脾大和因血细胞减少引起的一系列相应临床症状和体征。肝功能损害、凝血功能障碍和神经系统症状也是HLH的主要临床表现，继发性HLH通常还伴有与原发病相关的临床表现。
常见的临床表现有：
1、发热：几乎所有的HLH患者均会出现发热，通常体温大于38.5℃，持续超过一周，抗感染治疗无效，发热无法用感染或其他疾病原因来解释，而是由于高炎症因子导致。
2、淋巴造血器官的肿大及相应器官功能损害：脾脏、肝脏肿大可见于大部分患者，主要与淋巴细胞及组织细胞浸润相应器官有关，部分患者可出现全身多发的淋巴结肿大。其中浸润肝脏可出现肝炎的表现，表现为转氨酶升高、胆红素升高等。
3、凝血功能障碍：大部分HLH患者可出现凝血功能障碍，主要表现为凝血检查提示纤维蛋白原低下，从而导致出血风险，出现凝血功能障碍考虑大量炎症因子释放导致凝血因子消耗。
4、中枢神经系统症状：超过四分之一的患者会出现神经系统症状，如昏迷、癫痫发作等，也可出现情绪障碍、谵妄等。
5、其他系统表现：非特异性的消化道症状包括慢性腹泻、恶心、呕吐和腹痛，特异性表现包括消化道出血、胰腺炎和溃疡性肠病。患者可有非特异性的皮肤表现，包括全身斑丘疹样红斑性皮疹、全身性红皮病、水肿、脂膜炎、麻疹样红斑、瘀斑及紫癜。部分患者可出现肺功能损伤，表现为急性呼吸衰竭伴肺泡或间质浸润。肺功能的恶化是一个不良预兆，提示HLH感染控制不佳，死亡率极高。
如何诊断噬血细胞综合征
当患者出现持续性发热、血细胞减少、肝脾肿大或不明原因的肝功能损伤时应当警惕HLH的可能；同时，在此基础上合并铁蛋白的显著升高也具有强烈的提示意义。诊断HLH没有单一的特异性标准，医生主要根据患者症状、体征、既往病史及检查结果诊断该病，由于该病的病因复杂，需要做的实验室检查也相对较多。
相关检查主要有：
1、查体：噬血细胞综合征可引起全身多个系统的问题，医生会进行全身细致的查体，着重会进行神经系统、呼吸系统的体格检查、淋巴结、肝脾的触诊等检查。
2、实验室检查
2.1血常规：血细胞减少为HLH诊断标准之一，表现为外周血中三系中至少有两系以上减少：血色素90g／L(小于4周的婴儿：血色素g／L)，血小板×／L，中性粒细胞1.0×／L。且血细胞减少不是骨髓造血功能减低所致。
2.2肝功能：HLH常伴有肝功能异常，以转氨酶升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高和胆红素升高为主要表现。
2.3血清铁蛋白：高血清铁蛋白是HLH的诊断标准之一。铁蛋白是由激活的巨噬细胞分泌的，是监测疾病的良好指标。
2.4血脂检测：高甘油三酯血症是HLH的诊断标准之一。甘油三酯的水平与HLH患者的症状的改善有密切关系，可以用来鉴别HLH移植后患者是否存在噬血的复发。
2.5凝血功能：低纤维蛋白原血症，是HLH的诊断标准之一。患者有肝功能受损导致凝血因子合成能力下降，同时清除活化的凝血因子及纤溶酶功能受损，故HLH患者可出现出血与血栓并存的凝血功能障碍。
3、影像学检查
3.1CT：CT检查可以明确是否存在肺部感染及肿瘤性病变存在的情况。
4、病理检查：在骨髓、肝脏、脾脏、淋巴结中发现噬血现象有助于该病的诊断。
5、骨髓检查：早期可表现为正常增生骨髓象，后期可表现单核、巨噬细胞增多，骨髓发现噬血现象而无恶变证据。
6、特殊检查
6.1NK细胞活性检测：NK细胞活性是HLH诊断标准之一，NK细胞功能缺乏是原发性噬血细胞综合征的免疫特征，但获得性HLH也可如此表现。
6.2可溶性白介素-2受体水平：可溶性白介素-2受体（sCD25）是HLH诊断标准之一，它是最有用的炎症标记物，是重要的免疫抑制物，反应了机体过度的免疫活化状态。
7、EB病*及其他病原学的检查：感染相关噬血细胞综合征中，常见的感染类型是病*（41%），分支杆菌（23%），细菌（23%），真菌（13%）。其中，EBV-HLH在临床中最为常见。
8、基因测序：基因测序确定HLH相关缺陷基因是诊断原发性HLH的金标准。
噬血细胞综合征诊断标准：
HLH-诊断标准（国际组织细胞协会，年修订），符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH。
1、分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27等发现病理性突变。
2、符合以下8条指标中的5条：
1.1.发热：体温38.5℃，持续7天；
1.2.脾大；
1.3.血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白90g/L，血小板×/L，中性粒细胞1.0×/L且非骨髓造血功能减低所致；
1.4.高三酰甘油血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；
1.5.在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
1.6.NK细胞活性降低或缺如；
1.7.血清铁蛋白升高：铁蛋白≥μg/L；
1.8.可溶性白介素-2受体升高。
如何治疗噬血细胞综合征
HLH的治疗策略分为两个主要方面，短期策略以控制过度炎症状态为主，长期策略以纠正潜在的免疫缺陷为主。控制过度炎症状态通过控制和消除致病诱因、阻止T细胞增殖和活化、通过阻断过度的细胞因子生成及其功能来阻止和控制炎症进程。纠正潜在的免疫缺陷要求积极控制原发病。
1、急性期治疗：根据国际组织细胞协会的最新意见，一旦确诊HLH，在排除禁忌症后尽快使用诱导治疗，用药包括：地塞米松、依托泊苷以及鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松。中枢神经系统受累的HLH（CNS-HLH）对有中枢神经系统受累证据的患者，病情允许时应尽早给予鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松治疗。疗效评价：诱导治疗期间，建议每2周评估一次疗效。疗效评价的主要指标包括sCD25、铁蛋白、血细胞计数、甘油三酯、噬血现象、意识水平（有CNS-HLH者）。
2、一般治疗：HLH患者由于严重的血小板减少和凝血功能异常，自发性出血的风险很高。治疗期间的目标是将血小板计数维持在50×/L以上。对于急性出血患者应输注血小板、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物，必要时需要补充凝血因子。重组人血小板生成素也可在HLH治疗期间用于提高血小板计数水平。由于炎症反应或可能的药物*性损害，患者可能在疾病过程中出现或发展为心功能、肝功能、肾功能等多脏器不全。因此，在诊断时应充分评估患者的脏器储备功能，并给予对症支持治疗，严密监测脏器功能。
3、挽救治疗：诱导治疗后的2~3周进行疗效评估，对于经初始诱导治疗未能达到预期疗效的患者建议尽早接受挽救治疗。关于HLH的挽救治疗，国内外尚无统一的推荐方案。
综合目前各临床试验的研究结果和药物在我国的上市情况，推荐DEP或L-DEP联合化疗方案等挽救治疗方案。
4、维持治疗：若患者在诱导治疗的减量过程中无复发表现，并且免疫功能恢复正常，且没有已知的HLH相关基因缺陷，可在8周诱导治疗后停止针对HLH的治疗。
5、符合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）指征的患者应尽早进行。继发性HLH患者应在HLH诱导治疗后病情得到有效控制同时应积极针对原发病治疗。
噬血细胞综合征预后及日常照护
HLH病情进展快，一旦发生，其进展速度很快，直接危及生命，未经治疗的活动性HLH患者的生存期大约只有2个月，部分HLH通过规范化治疗可以治愈的。HLH可并发多种并发症，若治疗不得当，患者往往因为病情急剧进展导致死亡，主要包括：弥漫性血管内凝血；肝功能衰竭；呼吸功能衰竭；心功能衰竭；多器官功能衰竭；败血症、感染性休克。
HLH的日常生活管理重在防治感染、积极治疗原发病。该病是不可以预防的。HLH常伴有发热，应当注意让患者保持合适的体温，合理利用物理降温、药物降温等方式控制体温。注意合理饮食，加强全身营养，结合患者喜好选择食物，并注意少食多餐、戒酒、戒烟。因发热患者常有营养摄入、水电解质摄入不足等情况，可以依据血液检查结果，在平时饮食中适当增加食盐及高蛋白质食物的摄入量。遵医嘱适当运动，避免过度劳累及受凉。患者因发热、肝功能损害常常不思饮食，患者饮食应当以清淡、易消化食物为主，饮食中需注意补充蛋白质类物质；戒烟限糖，避免摄入酒精等刺激性饮品。定期复诊，在家注意监测病情，
孩子秋冬季腹泻、发热用抗菌药物，儿童孕妇哺乳期妈妈都能用抗菌药物，这些做法都合理吗？今天我们就来谈谈抗生素的那些事儿。
患儿秋季腹泻该不该用抗菌药物？
每年10~12月份这个季节发生的腹泻，发病年龄以6个月~3岁最多见，病原体是轮状病*，病*性腹泻不需使用抗菌药物。腹泻的时候要喝糖盐水，而不是立即使用抗菌药物，不合理使用可能导致“抗菌药物相关性腹泻”，治疗难度更大。遇到孩子腹泻，要仔细观察粪便性状，认真分析导致腹泻的原因，恰当用药，不能千篇一律服用抗菌药物。秋冬季腹泻是蛋花样便，70%的急性水样便腹泻的病因多为轮状病*引起，可不用抗菌药物。
孩子发烧了到底用不用抗菌药物？
发热原因很多，包括感染性、肿瘤性及结缔组织病等，感染性病原体又包含细菌、病*、真菌及寄生虫，只有细菌性感染才需要抗菌药物。发高烧的孩子须验血，再判断该不该使用抗菌药物。小孩发烧一般都有流涕、咳嗽等症状，大部分属于病*感染，约有15%属于细菌感染。简便快速的血象检查对鉴别是病*或细菌感染有较大的实用价值，尤其对细菌血症提供及早的诊断指标，为病儿选用抗感染药物提供可靠指示。婴幼儿可用哪些抗菌药物？
新生儿——慎用抗菌药物
新生儿各器官功能不健全，最需避免或慎用主要经肝脏代谢和经肾脏排泄的*性较大的抗菌药物。一般多用于新生儿败血症、化脓性脑膜炎、坏死性小肠结肠炎等疾病，并由医生严格控制剂量，剂量与用药次数与新生儿成熟度及日龄有关。
小儿——警惕药物*副作用
氨基糖苷类抗菌药物有明显耳、肾*性，6岁以下小儿慎用或禁用，年长儿在用此药期间若出现高音调耳鸣、耳胀、眩晕及步态不稳等症状应立即停药；四环素类可导致牙齿*染及牙釉质发育不良，8岁以下小儿禁用；喹诺酮类对骨骼发育可能产生不良影响，18岁以下未成年人禁用。
孕妇可以用抗菌药物吗？
孕妇——用药关系两代人
目前已知在妊娠期，四环素类、喹诺酮类等抗菌药物有致畸或明显的*性作用；氨基糖苷类、多肽类（万古霉素、去甲万古霉素）等抗菌药物对母体和胎儿均有*性作用；足月孕妇禁用呋喃妥因，避免胎儿发生溶血性贫血的可能。因此妊娠期不可盲目选择抗菌药物，应咨询医师或药师。
哺乳期妈妈能用抗菌药物吗？
哺乳期妇女——用药暂停哺乳
抗菌药能通过母乳危害宝宝健康，如乳母应避免选用氯霉素、磺胺、异烟肼、甲硝唑、氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、呋喃妥因等抗菌药物，使用任何抗菌药物时，均应暂停哺乳。
儿童用药可以根据大人的剂量减半吗？
有些家长把孩子当成缩小的成人看待，认为小孩子只要药量比成人少点就行，于是就把药掰开了服用，其实这样做是非常危险的。不能随意用药，更不能自己随意决定药剂量。
缓释片和肠溶片都不可以掰开服用，它们对时间和作用环境都有很高的要求，一旦掰开服用就相当于在短时间大量释放药物，会对人体造成伤害。
在药片中间带有一个横杠的抗菌药物药物是可以掰开服用的。家长一定要细心看好药物说明书，以免出现错误和伤害。
儿童应用抗菌药物口服好还是打针好？
能口服就不肌肉注射，能肌肉注射就不静脉滴注
一些家长喜欢选择打针的方式，认为这样见效快，甚至自己要求医生开药、挂水！其实一般感染多数可通过口服用药达到效果，大人亦如此。
1-2岁是宝宝建立自身免疫的时候，一般在38.5℃以下的烧不要服用抗菌药物，以免破坏孩子建立自身免疫的系统。抗菌药物软膏不能随意用，可以通过皮肤中吸收进入体内。
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