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BHB与病*性肺炎（下）
BHB的分子机制与细胞生物学如何对抗新冠肺炎
03BHB具有HCAR2和NF-κB介导的其他抗炎作用
NF-κB是一种有效的促炎性转录因子，可通过多种信号途径诱导，包括细胞表面受体HCAR2和氧化应激。糖尿病患者的NF-κB和HCAR2均上调，在病*感染期间，NF-κB被强烈激活。激活后，NF-κB易位进入细胞核，诱导肿瘤坏死因子α（TNF-α），IL-6和IL-1β的表达，并具有多种下游作用，包括炎症小体激活，凋亡以及重要的是进一步刺激NF-κB激活，产生炎症性正反馈回路。
尽管有明确证据表明NF-κB在针对流感感染的免疫反应中起重要的保护作用，并且下游细胞因子（例如IL-6）的产生受损会增加与流感相关的死亡率。其他研究表明，NF-κB可以被“劫持”以促进流感复制，导致人们对其在疾病进展中的总体作用产生了一些争论。有人认为抑制NF-κB是流感感染的一种可能的治疗策略。虽然尚未完全阐明NF-κB在SARS-CoV-2中的作用，但严重COVID-19感染患者中高水平的TNF-α和IL-6强烈提示其活化。
BHB通过与中枢神经系统驻留巨噬细胞上的HCAR2结合，强烈抑制NF-κB介导的炎症。长期随意摄入啮齿动物的各种外源酮体可动员脂肪酸底物并降低NF-κB相关的循环细胞因子IL-1β和IL-6等。BHB对肺部巨噬细胞HCAR2和NF-κB的作用尚未进行测试，尽管如果确实发生了，体内感染研究应考虑BHB的给药时间，以免干扰NF-κB的保护作用，这可能会使整体疾病的后果恶化。
04BHB通过线粒体通透性转变孔（mPTP）封闭降低细胞凋亡
mPTP的延长开放是ROS诱导细胞损伤并促进疾病的机制之一。mPTP的打开破坏了线粒体质子梯度，从而驱动ATP的产生并允许阳离子（Ca2+和Mg2+）进入带负电荷的线粒体内膜空间，这两者都会严重损害线粒体功能。
许多病*直接利用此途径触发凋亡。例如，流感PB1-F2蛋白通过打开mPTP起作用，以使细胞对凋亡刺激敏感。在最近的研究中，mPTP的关闭被认为是可治疗的靶标，它描述了SARS-CoV-2结合相互作用的生物信息学分析。
BHB的氧化关闭了mPTP，通过维持通过氧化磷酸化产生ATP所需的电化学势梯度来提供细胞保护，从而提供恢复正常的Ca2+和Mg2+稳态和细胞体积调节所需的能量。BHB介导的mPTP封闭以及针对ROS的保护已在体外和体内直接得到证明。必须解决的关键问题是生理浓度的BHB是否通过mPTP依赖性机制防止病*触发的细胞凋亡。
05BHB与RNA结合核糖蛋白hnRNPA1相互作用
已知几种病*可与宿主细胞异质核糖核蛋白（hnRNPs）相互作用。调节mRNA稳定性，剪接和翻译的RNP家族。冠状病*SARS-CoV的核衣壳蛋白，小鼠肝炎病*（MHV），和猪流行性腹泻病*（PEDV）尽管流感病*与相关的hnRNPAA2/B1相互作用，但它们都在体外与人hnRNPA1相互作用并在体内共定位。
SARS-CoV-2的预印本相互作用组仅显示不满足严格标准的hnRNPA1弱相互作用。hnRNP被认为有助于病*复制。人类hnRNPA1的过度表达会加速MHV基因组复制，并抑制了MHV和PEDV的复制。已经发现了类似的模式，其中敲低hnRNPA2/B1减少了流感的复制，而过表达则增加了复制。
最近，据报道BHB与hnRNPA1直接相互作用，这是通过系统结合筛选鉴定BHB相互作用靶标的第一个例子。BHB-hnRNPA1相互作用增强了Oct4mRNA的稳定性，导致小鼠血管内皮细胞的衰老减少。目前尚不清楚这种BHB-hnRNP相互作用对病*复制的影响，例如SARS-CoV-2或流感，但可能暗示病*复制增强。
06BHB抑制糖酵解
病*可以诱导宿主细胞代谢发生变化，或使用宿主衍生的代谢产物来促进其复制。代谢可塑性是成功的抗病*免疫反应的关键：糖酵解程序的上调对于许多免疫细胞类型的激活和效应子功能至关重要，但是建立长寿命记忆CD8T细胞需要转换回氧化代谢。
相对常见的病原体（例如流感病*，鼻病*和人呼吸道合胞病*）诱导非免疫细胞会增加被感染细胞中的糖酵解速率和病*复制。己糖激酶的抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）可以完全抑制糖酵解（即糖酵解的固定步骤），可有效防御细胞培养中多种病*的感染，并在体外抑制流感病*的复制和鼻病*感染体内。
尽管据信其主要机制是产生高能应激，但2-DG的次要保护作用包括激活未折叠的蛋白应答（UPR）以防止病*蛋白的组装，通过糖基化的变化调节病*的释放。最近的研究表明，无*浓度的2-DG可阻止SARS-CoV-2在Caco-2细胞中复制，-DG类似物（WP）正在加速开发中，以用于COVID-19临床试验。
BHB可直接抑制心脏，大脑，骨骼肌等多种组织和肿瘤中的糖酵解。这是通过细胞质柠檬酸盐的增加而发生的，其降低了磷酸果糖激酶的活性，以及丙酮酸脱氢酶的直接抑制作用，这种抑制作用是由酮衍生的乙酰辅酶A（CoA）的增加介导的。
酮体对糖酵解的抑制可能不会产生与2-DG和类似物相同的能量压力（考虑到酮体的可用性），并且可能对UPR或糖基化没有相同的作用。目前的差距是要证明，抑制糖酵解作用会特异性地减少病*复制，并且这可以通过将BHB外源应用到感染的上皮细胞来驱动。重要的是在体内模型中扩展此测试，以确保免疫细胞功能所需的糖酵解不会被BHB抑制。
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