摘要
呼吸道病*引起的感染发病率和病死率高，缺乏有效的抗病*药物是主要原因。而作为目前主要的抗流感病*药物的神经氨酸酶抑制剂（nuraminidasinhibitors，NAIs）存在诸多局限，改善住院流感（尤其是重症流感患者）预后令人不甚满意。近年来，多个作用于不同靶点的抗流感病*药物在临床试验中显示更优的抗病*效果，甚至部分药物与奥司他韦存在协同抗病*作用。针对呼吸道合胞病*和副流感病*感染的药物也取得一定的进展。
现状
目前临床推荐治疗流感感染的药物主要为神经氨酸酶抑制剂（Nuraminidasinhibitors，NAIs），如奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦。NAIs在轻症流感的疗效已得到广泛认同。但在治疗住院流感的疗效始终受到质疑，自奥司他韦上市以来，至今仍无严格设计的RCT评价奥司他韦治疗住院流感患者疗效。此后逐渐有不同证据等级的研究证实，早期使用奥司他韦可以降低住院流感患者的病死率。但改善住院流感（尤其是重症流感患者）预后证据不充分。因此，亟需新型抗流感病*药物改善住院流感感染患者预后。
剂量
临床诊疗中广泛使用双倍剂量奥司他韦，但多项研究显示双倍剂量奥司他韦无更多获益。时机：综合诸多研究结果表明，发病48h内使用NAIs效果最明显，2~5d内抗病*治疗仍存在一定获益。季节性流感发病超过5d情况下，使用NAIs似乎无明显临床获益。但针对重症流感患者建议监测流感病*转阴情况指导抗病*药物的调整。NAIs联合：多项研究显示NAIs联合无更多临床获益。
进展
近年来，在颇具争议的奥司他韦「独领风骚」近20年后，抗流感病*药物的研发似乎进入蓬勃发展时期，多个新型抗流感病*药物已在部分国家上市或正在进行药物临床试验。
一、作用于流感病*的药物
1
法匹拉韦
又称T-，是一种嘌呤核苷类似物的广谱抗病*药物，对甲、乙和丙型流感病*均具有有效抑制的广谱抗病*药物。法匹拉韦口服吸收后，在细胞内磷酸化为T-RDP和T-RTP，T-RTP为活性产物，作用于流感病*多聚酶，直接抑制病*RNA的复制。该药物目前已在日本上市。
Furuta等通过动物研究发现法匹拉韦降低肺部流感病*载量似乎与剂量呈依赖关系，其中法匹拉韦mg/day剂量组治疗5d后，H1N1感染小鼠生存率%，病*载量下降80%甚至检测不到。该团队在前期工作基础上，通过动物研究比较法匹拉韦与奥司他韦的疗效差异，结果显示法匹拉韦组小鼠肺组织中的病*载量相比奥司他韦治疗组下降明显；与奥司他韦组小鼠仅10~20%的生存率相比，法匹拉韦组小鼠的生存率高达90~%。另一项动物研究结果显示，法匹拉韦对H5N1禽流感病*同样具有良好的抗病*作用，与50mg/kg的奥司他韦治疗组小鼠相比，mg/day法匹拉韦治疗H5N1感染小鼠，生存率几乎达到%，甚至感染后72h给药疗效也十分显著。
此外，法匹拉韦和奥司他韦还具有协同作用。Bindumadhav等建立H5N1禽流感感染小鼠模型，评估法匹拉韦和奥司他韦联合治疗的效果，将小鼠分为对照组、法匹拉韦单药（50mg/kg/day）、奥司他韦单药（20mg/kg/day）和联合治疗组，实验结果表明：奥司他韦单药组72h和96h的生存率均为40%，法匹拉韦单药组72h和96h的生存率为90%和40%，奥司他韦和法匹拉韦使H5N1感染小鼠生存率达到%，甚至感染后96h联合治疗组病死率仍改善明显。
日本Toyama公司完成了多项法匹拉韦治疗轻症流感的II/III临床研究（NCT，NCT08344），研究结果表明法匹拉韦相比于安慰剂能够明显缩短症状持续的时间，且未出现明显不良事件（研究结果未发表）。法匹拉韦对于住院流感的疗效目前尚无相关研究发表。
2
Baloxavir（S-）
第二个在日本获批上市的新型抗病*药物，由日本盐野义制药和罗氏公司共同开发。目前，该药物的临床试验由罗氏公司主导。流感病*感染细胞后，释放其内部8个基因片段，一部分复制成mRNA依赖宿主细胞的翻译系统进行病*结构蛋白的合成，该mRNA需要同时具备5′帽状（CAP）结构（Cap依赖型核酸内切酶）和3′-poly(A)尾结构方可被宿主细胞翻译系统识别，其5′帽状（CAP）结构从宿主细胞的mRNA抢夺而来。S-在体内代谢为活性产物S-，与流感病*RNA聚合酶复合体中PA亚基结合，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA5’帽状结构（CAP），阻断流感病*mRNA的转录，进一步导致细胞内病*初始结构无法组装成完整病*。
最近，一项随机，双盲，多中心，平行组，安慰剂和奥司他韦对照设计的III期临床试验（CAPSTONE-1）完成，共招募了例既往健康流感患者。年龄20至64岁的患者随机按照2:2:1的比例分为三组，分别接受根据体重单次口服剂量40或80mg的Baloxavir，每日两次75mg常规药物或安慰剂，共服药5天；年龄12岁至19岁的患者随机按照2:1的比例分组，分别接受单次口服Baloxavir或安慰剂。主要疗效指标为症状缓解时间（TTAS），次要疗效指标主要在病*滴度相关指标，安全性等方面。
研究结果显示，Baloxavir与安慰剂比较可以显著改善TTAS。Baloxavir组中位TTAS为53.7h，与奥司他韦组的TTAS相似，安慰剂组为80.2h（P0.）。使用Baloxavir后，病*滴度显著降低。与安慰剂相比，Baloxavir退热速度明显更快（中位数24.5vs42.0h）。此外，Baloxavir普遍耐受性良好，总体不良事件总发生率（20.7%）较低，详细研究设计和结果将在下个月的世界流感大会公布。此外，另一项设计与CAPSTONE1大致类似，针对高危人群（存在某些基础疾病或高龄）CAPSTONE2研究，也已经完成招募（NCT），申办方宣布已经达到主要研究终点，具体研究结果尚未公布。
3
Pimodivir（JNJ-）
最初由VrtxPharmacuticals研发的创新抗病*药物，它靶向甲型流感病*聚合酶复合体的PB2亚基，从而起到抑制多聚酶结合到前体mRNA的5’帽状结构（CAP）。这个过程，就是所谓的「抢帽」，是流感病*病*转录过程中的关键环节。Pimodivir可以抑制甲型流感病*的复制，但因为甲型和乙型流感病*的PB2帽状结合口袋结构不同，因此其对于乙型流感病*无效。
需要指出的是，Pimodivir甚至对感染流感病*4d后的小鼠有治疗效果，且疗效优于奥司他韦。但由于PB2基因也是流感病*常见的突变基因片段，在动物研究中已经发现Pimodivir对PB2基因突变的*株抗病*效果明显下降。Pimodivir治疗流感患者的临床2b期临床试验已经完成（NCT）并在年上海举办的第5届国际流感和呼吸系统疾病协会抗病*年会上公布，名成年季节性流感患者被随机分为4组，分别接受pimodivir（mg）+安慰剂、pimodivir（mg）+安慰剂、pimodivir（mg）+奥司他韦（75mg）和安慰剂+安慰剂治疗。
试验结果表明，在治疗开始后的7d里，pimodivir与安慰剂相比显著降低成年甲型流感患者体内的病*数量。Pimodivir和奥司他韦联合治疗与pimodivir单一疗法相比，能够进一步显著降低患者体内的流感病*数量。目前两项III期临床试验正在招募中。
二、作用于宿主的抗流感病*药物
1
DAS（Fludas）
一种独特的作用于宿主的抗流感病*药物，通过切断人类呼吸道内的唾液酸受体来阻断呼吸道病*传染，这些受体与大多数主要呼吸道病*结合。DAS阻断病*感染的方式，使得依赖唾液酸受体的病*很难产生耐药性。在多个非临床和临床研究中几乎没有发现耐药性。
DAS有两个主要分子结构，一个肝素结构序列主要作用是结合呼吸道上皮细胞，另一个是发挥主要功能作用的唾液酸酶催化剂。属于人体菌群的粘液性放线菌也存在唾液酸酶催化剂，所以DAS不会导致机体产生明显的免疫反应。DAS设计为吸入干粉剂，微粒大小为5~10um，可以分布于人体上呼吸道，但无法到达下呼吸道。理论上推测，清除唾液酸受体可能会导致肺炎链球菌定植增加。但令人惊讶的是DAS可以降低继发细菌感染的风险。
DAS已经显示了对四种主要呼吸道病*，包括流感病*（IFV）、副流感病*（PIV）、偏肺病*（MPV）和人类肠道病*-68（EV-68）的治疗作用。动物研究显示，给予1mg/kg/day的DAS可以有效的预防小鼠感染H5N1禽流感病*，0.7mg/kg/day的DAS可以降低小鼠94%的病死率。H7N9的动物研究得出类似的研究结果，甚至对奥司他韦耐药的*株同样有效。与空白对照小鼠攻*9d后死亡相比，攻*前预防性给予DAS可以完全预防H7N9禽流感病*感染。不管是野生型或奥司他韦耐药的H7N9*株感染小鼠，1mg/kg/dayDAS均可以有效降低肺组织中病*载量。
更有趣的是，在感染H7N9禽流感病*48小时后给予DAS，仍可使小鼠生存率超过75%。
早在年，美国NIH资助了一项DAS治疗流感感染的随机双盲安慰剂对照的2期临床研究，受试者被随机分配到单剂（一次性给予10mg）、多剂（10mg/day连续3d）和安慰剂对照组，目的是评价DAS的安全性和耐受性，主要研究终点为病*载量变化，结果表明DAS可以更快降低病*载量且安全性及耐受性良好。由于研发团队无力承担DAS临床试验费用导致该药物目前仍未上市。年Ansun生物制药接手该药物的临床试验后，发起了多项临床试验。最近完成了一项DAS治疗免疫功能受损患者PIV感染的2期临床试验（NCT），具体研究结果未发表，但受到美国FDA授予的突破性疗法认定。
2
硝唑尼特（Nitazoxanid）
噻唑类广谱抗病*药物，口服给药后迅速在体内脱去乙酰基转变为活性产物替唑尼特（tizoxanid）。
原先，初始硝唑尼特研发并被批准治疗隐孢子菌感染，其也具有其他部分抗菌和抗病*作用。在AIDS人群的药物临床试验中，首次发现硝唑尼特具有抗病*作用。此后，陆续发现硝唑尼特具有抗各种病*的活性，包括轮状病*，流感病*，乙型和丙型肝炎病*。针对不同病*，其抗病*机制不尽相同——就流感病*而言，硝唑尼特通过抑制流感病*在细胞内的HA蛋白从内质网转运到高尔基体，并影响HA蛋白末端糖基化过程，从而达到抑制流感病*复制的作用。
动物研究显示硝唑尼特与奥司他韦对流感和禽流感病*也具有协同作用。IIb/III期临床研究显示mgBID硝唑尼特发病48h内给药，与安慰剂相比，可以更快的缓解流感症状。基于轻症流感人群的良好研究结果，目前有4项II或III期临床研究正在进行中，包括一项4臂（奥司他韦vs硝唑尼特vs硝唑尼特和奥司他韦vs安慰剂）的RCT（NCT）。
三、治疗其他呼吸道病*的药物
Rfrnc：NEnglJMd.Aug21;(8):-22
过去10年，针对在呼吸道合胞病*抗感染取得一定进展，共有10个疫苗和11种抗病*药物进入临床试验，其中GS-和AK具有较大前景。这两种药物均作用于RSV病*的F融合蛋白，抑制病*感染上皮细胞。但自年完成GS-治疗志愿者染*的试验发现可有效降低病*滴度和缓解呼吸道症状后，分别针对造血干细胞移植和健康成人感染RSV开展了3项研究，均未发现GS-可有效降低病*滴度。目前AK完成I期药代动力学研究，明确有效治疗浓度和选择的剂量，并在澳大利亚完成AK治疗婴儿感染RSV的IIa期研究，发现其可有效降低病*滴度并改善患儿的呼吸道症状。
作者介绍
曹彬
主任医师，教授，博士生导师；教育部长江学者特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者；医院呼吸中心副主任（常务）、呼吸与危重症医学科主任。
王业明
医院呼吸与危重症医学科，首都医科大学呼吸病学系博士。
推荐阅读
1
曹彬：行医不懂规矩很可怕，要把好的文化固化下来，写成规矩
2
曹彬：今年流感引发的咳嗽有何不同？为什么没有接触流感患者的人也能被传染？引发流感重症的原因是什么？
3
曹彬：抗病*药何时可不用，何时要尽快用？重症流感治疗有哪些套路？抗感染治疗为什么要温和？中药汤剂作用如何？
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇