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王树岩
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难度：★★★☆☆类型：免疫与炎症失衡字数：8,
编者按
病*感染除了在急性感染期引发症状外，还会引发自身免疫反应。功能医学从寻找病因着手，其中“五个引起疾病的环境因素”之一“微生物”与健康的关系越来越受到重视，病*一直是致病因素之一，除了引发急性感染外，病*也会引发免疫及防御系统生理失衡，今天我们邀请了功能医学专家王树岩医生整理了病*与自身免疫性疾病的关系，与大家分享。
年是令人印象深刻的急性病*感染流行的一年，大家会重新审视抗病*药物和疫苗问题及注意事项，病*感染转成慢性损伤，也会引起自身免疫病。近些年的研究发现，人类内源性逆转录病*（HERVs）在自身免疫性疾病中起重要作用，噬菌体（感染细菌的病*）在临床治疗中受到重视，总病*载量（TVL）受外源性病*、总微生物载量（TML），以及总炎症/免疫原性载量（TlL）共同影响（见图1）。
图1总病*载量的组成
年底至年初，新冠病*在全球流行（见图2），持续一年多的时间里，全球新冠病*感染超过1亿人，因新冠病*死亡人数超过万。目前病*仍然在全球肆虐，严重影响了人类的经济发展与生活方式。人们对新冠病*还在进一步研究中，人类与病*交锋的经验将为我们战胜新冠病*提供宝贵经验。
图2全球新冠病*数据
病*感染与自身免疫性疾病
已知的和流行的病*，如EB病*（EBV）、细小病*B-19（PvB19）、巨细胞病*（CMV）以及人类乳头状瘤病*（HPV）等，这些病*是影响表观基因的外源性病*。研究发现，自身免疫患者很可能同时“感染”了多种病*，比如：已经被证实，硬皮病常常发生在伴有EBV、PvB19和CMV的活动性和不寻常部位感染的患者。幽门螺杆菌可能作为一种协同微生物发挥强大的作用，通过协调作用，同时引发免疫抑制，从而允许其他微生物繁殖，并引发全身炎症（见图3）。我们需要了解的一个重要概念是，病*感染通过直接增强病*复制的基因组，促进有利于病*复制的细胞因子环境，以及通过刺激通常被病*“劫持”的NF-kB来促进病*复制，从而促进其他病*感染的激活。因此，任何病*的激活或抑制，都可以间接地促进其他病*群的激活或抑制。系统性红斑狼疮（SLE）、硬皮病和干燥综合征等自身免疫性疾病长期以来被认为与感染有关，尤其是病*病因学。
图3细菌和病*影响免疫的协同作用
EB病*在自身免疫性疾病发病机制中的作用：
■许多观察表明，EB病*参与了系统性红斑狼疮（SLE）的发病机制，EB病*感染引发传染性单核细胞增多症，导致患SLE的风险增加。在系统性红斑狼疮中，血清学提示EBV病*载量更高，某些EBV抗原和具有病理重要性的自身抗原之间可以检测到强烈的交叉反应。
■SLE患者对EB病*免疫应答失调。EB病*抗原表现出与常见SLE抗原分子结构模拟，以及与关键免疫调节成分的功能分子模拟。部分地区研究发现SLE患者EBV血清阳性率较高，尤其是针对早期EBV抗原，提示病*频繁再激活。研究表明，SLE特异性血清学反应、基因表达、病*载量、T细胞反应，以及EBV的分子模拟，进一步支持EBV在狼疮病因和发病机制中的潜在作用。
病*感染与硬皮病（SSc）的发病机制：
■巨细胞病*（CMV）导致硬皮病（SSc）的病理基础：
直接感染内皮细胞和免疫细胞
促纤维化细胞因子的诱导
SSc患者CMV抗体水平升高
HCMV晚期蛋白UL94与人内皮细胞表面整合素-NAG-2蛋白复合物的分子模拟机制
巨细胞病*内皮抗体杀死内皮细胞并引起纤维化的交叉反应
抗UL94抗体与真皮成纤维细胞结合，并将其转化为硬皮病表型
■EB病*致硬皮病（SSc）的病理基础：
大多数SSc患者表现为血管和真皮细胞的活动性感染
病*引发的基因诱导并促进了原发性硬皮病的表型
■人类细小病*19（PvB19）致硬皮病（SSc）的病理基础：
内皮细胞、免疫细胞和真皮细胞的直接感染
促纤维化细胞因子的诱导
骨髓感染见于许多SSc患者，与疾病严重程度直接相关，在健康患者中从未发现；骨髓纤维细胞参与SSc
PvB19感染引发多种自身抗体的形成：核抗原（ANA）、类风湿因子（RF）、中性粒细胞胞质抗原、线粒体抗原（AMA）、平滑肌、胃壁抗原和磷脂
EB病*感染、维生素D缺乏和自身免疫的进展步骤：
研究模型假定自身免疫在以下步骤中进化：（1）CD8+T细胞缺乏；（2）原发性EBV感染；（3）CD8+T细胞对EBV的控制减弱；（4）EBV载量和抗EBV抗体增加；（5）靶器官中的EBV感染；（6）EBV感染的自体反应性B细胞在靶器官中的扩张；（7）自体反应性T细胞浸润到靶器官；（8）靶器官中异位淋巴滤泡的产生。研究还提出，在高纬度地区，阳光和维生素D被剥夺，会加剧CD8+T细胞缺乏，进一步削弱对EBV的控制，从而促进自身免疫性疾病的发展。
芳香烃受体介导的EBV再激活诱导是干燥综合征的危险因素：
一项研究将外源性暴露与病*再激活联系起来。芳香烃受体（AhR）是一种活化的转录因子，通过与环境污染物，包括2,3,7,8-四氯二苯或二恶英（TCDD或二恶英）结合来介导多种生物效应……这项研究评估了配体激活的AHR激活EBV的可能性……TCDD增强了BZLF1转录，它介导了EBV阳性B细胞系和唾液腺上皮细胞系中，EBV感染从潜伏型向裂变型的转变。此外，TCDD诱导的BZLF1mRNA和EBV基因组DNA水平的增加，在B细胞系中得到证实。干燥综合征患者的唾液激活了CYP1A1和BZLF1的转录。此外，CYP1A1和BZLF1启动因子活性之间存在正相关。AhR配体引起EBV激活B细胞和唾液上皮细胞的再激活，这些配体参与干燥综合征的发病。
这是一项令人震惊的研究：它提供了直接感染、外源性*素暴露和自身免疫之间联系的证据，进一步来说，这项研究还表明外源性暴露也可以增强HERV的转录（直接或间接通过病*反式激活），这也有助于自身免疫疾病的发展。
硬皮病多种微生态失调的临床意义：
硬皮病是一种自身免疫性疾病，以血管闭塞、细胞外基质过度沉积，以及皮肤、肺、胃肠道、心脏和肾脏结缔组织纤维化为特征。系统性硬化症的发病机制极其复杂，目前尚无统一的假说解释所有方面。在过去的20年里，越来越多的证据表明，感染性疾病可能是全身硬化的病因之一。系统性硬化患者中特异性菌株占优势，抗体滴度增加，以及分子模拟诱导自身免疫反应等证据表明，感染因素可能参与系统性硬化的发生和发展。典型的硬皮病患者有多种活跃的微生物感染/或定植，因此表现出免疫抑制。临床医生必须了解总微生物载量（TML），而不仅仅是某一种感染的存在，还必须进行细菌定量检测，尤其是幽门螺杆菌。抗病*药物的临床价值是有限的，但在个别病人中仍然可能被认为是有效的，因为它们是针对单一病*的单一途径，但对总病*载量（TVL）的疗效有限。任何药物抗病*干预自身免疫疾病的失败都不能反驳自身免疫的病*病因学。
为了降低各类病*的总病*载量（TVL），应注意采用一种普遍性的抗病*方法：（1）流行性病*是临床医生和患者最常考虑的常见病*，有现成的诊断方法，如：艾滋、乙肝、丙肝、巨细胞包涵体病*、EB病*，人类细小病*19等。与非硬皮病（SSc）患者相比，SSC患者表现出的病*感染不仅更活跃，而且在不同的部位也更活跃。（2）永久嵌入人类基因组的人类内源性逆转录病*，通常没有可用的实验室评估，临床医生应将这一类别视为总病*载量（TVL）、总微生物载量（TML）和总炎症/免疫原性载量（TlL）的隐匿因素。（3）噬菌体负载量——身体的总细菌负载量（TBL），特别是肠道内的微生物量，含有侵袭细菌的特异性病*，称为噬菌体，这些细菌特异性病*对肠道的TML有显著贡献。因此，考虑减少/改善肠道中的TBL，预计也会减少TVL，促进TIL的减少。（4）减少TVL的其他方法是减少炎症和细菌负荷：细菌碎片如LPS/内*素，其他病*感染（通过“反式激活”），以及任何其他激活的炎症刺激NF-kB，有望通过NF-kB途径，促进病*复制。通过这种方式降低TBL与TVL，从而降低TIL。理解这一点有助于解除临床医生和研究人员理解慢性疲劳综合征（CFS）中的困惑，尤其是在小肠菌群过度生长（SlBO）和肠道菌群失调引起的CFS，病*复制增加的证据通常使CFS变得复杂。SlBO的细菌碎片/LPS等，通过NF-kB等途径促进病*复制，而来自SlBO的LPS也会导致其他问题，如细胞色素p受损，导致外源性*素积累，以及由此产生的多种化学物敏感增加，持续的低级别炎症和氧化状态，导致HPA轴和线粒体功能丧失。SIBO可导致色氨酸缺乏，血清素和褪黑素的缺乏可能与通过细菌色氨酸酶结合有关，维生素B12缺乏可能是由于B12与细菌H2S结合增加有关。
人类内源性逆转录病*（HERV）在自身免疫性疾病中起着重要作用：
人类DNA被病*感染的残余物“预载”，这些残余物在数万年内由父母传给后代；这些内源性病*单体被简化为人类DNA，现在已知会随着免疫原性病*残余物的产生和预期的炎症免疫反应而重新激活。如前所述，与外源性病*反式激活相关，外源性/表观基因病*（如流感病*和单纯疱疹l型）的复制增加内源性病*的表达；因此，一种减少/控制疱疹病*激活的方法抑制外源性病*的复制。HERV的激活被DNA甲基化所抑制；相反，DNA低甲基化与人类和动物的SLE密切相关。
■HERV自身免疫相关性
类风湿性关节炎：在类风湿性关节炎患者中检测到多个HERV的表达；HERV-K10显示分子模拟
幼年类风湿：HERV-K10
多发性硬化（MS）：相关逆转录病*元件（MRSV）型HERV-W；MS患者血液和脑细胞中envRNA和蛋白质表达增加；HERV-H/F家族HERV-Fc1活性和RNA产生明显增加；染色体1上的HERV-K18是MS的危险因素
银屑病：HERV-W、K、E和变异ERV-9/HERV-W表达增加
狼疮：HERV-E和HERV-K的低甲基化
■HERV诱导自身免疫疾病的机制
分子模拟（HERV-K10）
超抗原生产（HERV-K）
LTR（肠末端重复序列）介导的基因表达改变
抗原与免疫复合物形成
■HERV激活：
DNA低甲基化
反式激活
噬菌体（感染细菌的病*）在临床中越来越受到重视：
众所周知，胃肠道的管腔充满了细菌；研究人员逐渐地认识到细菌失衡（定量）和代谢/行为紊乱（定性）通过多种机制参与各种疾病。噬菌体是感染细菌的病*，而胃肠道细菌本身容易发生菌群数量和质量失衡，容易受到噬菌体——病*的感染。因此，任何对失调的完全理解也必须考虑到噬菌体的作用。
■噬菌体（也称为“病*样颗粒”或“VLP”）
噬菌体（“感染细菌的病*”）是地球上最丰富的生物体；它们的数量是细菌的10倍；在人类胃肠道中发现了1多种基因型。
肠道病*组主要由这些以肠道细菌为食的原核病*控制，由于所有噬菌体颗粒的繁殖能力都是未知的，因此不鼓励将其描述为“病*”，而倾向于“病*样颗粒”（VLP）。
噬菌体通过“细菌群落的不稳定性”影响细菌的多样性和“种群结构”，噬菌体的感染性和溶解性将明显改变。
影响特定细菌种群的存活和死亡，溶酶原的作用直接导致更多的病*颗粒和细菌死亡，并释放细菌和病*免疫原。相反，人体肠道噬菌体群体在生理规范（纵向稳定性）内不会随着相应的细菌定植发生显著变化（普氏粪杆菌Faecalibacteriumprausnitzii除外，其噬菌体群体与之成比例）；大多数噬菌体似乎对应（34-41%）厚壁菌门。
噬菌体参与基因转移和基因组重组，它们还携带许多抗生素耐药基因：多药外排转运蛋白（n=）、万古霉素耐药基因（n=）、四环素耐药基因（n=18）和β-内酰胺酶（n=16）。
病*样颗粒（VLP）序列占人类粪便总DNA的4%到17%；这种数量上的少数DNA物质可能对疾病有深远的病理学意义。
以抗核抗体和由此产生的免疫复合物为特征。来自肠道噬菌体的病*颗粒肯定会被吸收，然后会导致：（1）原发性炎症；（2）HERV的反式激活；（3）对DNA的交叉反应（如ANA）；（4）免疫复合物沉积。
“自身免疫性疾病”克罗恩病患者的每个活检样本（21-41亿）比健康对照组（12亿）含有更多的噬菌体。
噬菌体种群是通过饮食改变而改变的，但其含义尚不清楚。
下表介绍了临床上常见的
病*与自身免疫之间的关系
参考文献：
Brodziaketal.Theroleofhumanendogenousretrovirusesinthepathogenesisofautoimmunediseases.MedSciMonitJun;18(6)RA80-8.
Perletal.Endogenousretrovirusespathogenesisinlupus.CurrOpinRheumatol.Sep;22(5):-92.
DreyfusDH.Autoimmunediseases:Arolefornewanti-viraltherapies?AutoimmunRev.Dec;11(2):88-97.
Perletal.MurineModelsofSystemicLupusErythematosus.JBiomedBiotech;.
Baudinoetal.RoleofendogenousretrovirusesinmurineSLE.AutoimmunRev.Nov;10(1);27-34.
Hiscottetal.Hostiletakeovers:viralappropriationoftheNF-kappaBpathway.JClin.1Jan;(2):-51.
Nellakeretal.TransactivationofelementsinthehumanendogenousretrovirusesWfamilybyviralinfection.Retrovirology.6Jul;6:.
Katohetal.Associationofendogenousretrovirusesandlongterminalrepeatswithhumandisorders.FrontOncol.Sep11;3:.
BaladaEetal.Implicationofhumanendogenousretrovirusesinthedevelopmentofautoimmunediseases.IntRevImmunol.Aug;29(4):-70.
Perez-Brocaletal.Studyoftheviralandmicrobial