跟新冠病*的赛跑争分夺秒，目前有三个主要的药物研究方向被寄予厚望：
克力芝增强型蛋白酶抑制剂，使病*无法完成组装和释放。有效性目前只是个案，*副作用不清晰，短期服药可试，服用需谨慎小心。
阿比朵尔防流感药物，阻止病*进入人体。目前仅公布体外试验的部分数据。
瑞德西韦阻止病*在细胞内进行RNA（核糖核酸）的复制。目前三期临床试验中，方案设计相对严谨，疗效仍有待证实。
“现在大家都十分期盼有新药出来，比较愿意去相信这些（‘特效药’）报道。但科学一定不能有投机心理。”
本文首发于南方人物周刊
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本刊记者邓郁发自北京
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周建平蒯乐昊
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资料图
疫苗研发旷日持久，抗病*药物成了防控疫情紧急时刻上下企盼的“救命药”。年1月23日，被确诊感染新冠病医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示，艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片（合称克力芝）对他很有效，服用后只用了一天体温就有好转。七天之后，《新英格兰医学杂志》发表了一位新冠病*感染者在美国治愈过程的论文。在使用抗病*药物瑞德西韦（Remdesivir）之后，患者症状明显改善。原本研发用于对抗埃博拉病*的瑞德西韦并未在全球任何国家获批上市，但已结束临床二期试验。2月4日，李兰娟院士团队宣称，阿比朵尔、达芦那韦两种药物“能有效抑制冠状病*”，并建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病*感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。阿比朵尔与达芦那韦均为广谱抗病*药物。阿比朵尔在俄罗斯上市已近30年，用于防治流行性感冒和其他急性呼吸道病*感染。2月2日，医院发布消息称，由该院副院长、呼吸与危重症医学科主任曹彬牵头，已在武汉疫区开展瑞德西韦的临床研究。首批新冠肺炎患者2月6日起随机双盲接受临床用药试验。启动瑞德西韦治疗新冠病*感染临床研究的有关信息但上述药物在药理、作用上有何区别，个例的有效有多大的代表性？试验和使用方法中是否存在风险和伦理问题？就这些问题，本刊记者专访了传染性疾病药物研发专家洪志博士。他参与过多项突发病*感染及生物武器恐怖袭击等疫情防预治疗新药研发项目。目前任腾盛博药联合创始人、总裁兼CEO，曾帮助葛兰素史克在中国建立了传染病和公共卫生研究所。传染性疾病药物研发专家洪志博士图/受访者提供
人物周刊：洛匹那韦/利托那韦（克力芝）、瑞德西韦、阿比朵尔这几种药物，它们阻抗新冠病*的作用机制分别是什么，有何风险？
洪志：从总体的角度来讲，从病*进入细胞，在细胞里繁殖，到再生出细胞，整个过程中都有阻止病*的机会。瑞德西韦是阻止病*在体内进行RNA（核糖核酸）的复制，是RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂；克力芝是一种增强型蛋白酶抑制剂，使病*无法完成组装和释放，从而达到阻断病*的目的。
但这些药在抑制其他病*时使用的药理，在抑制新冠病*时，是不是有同样的机制？这个还不能确定。
包括阿比朵尔，原来是防流感，阻止病*进入人体；磷酸氯喹，它原本是治疟疾的药。但目前都没有在科学杂志上发表有关抑制新冠病*的论文、体内试验数据，对此我无法置评。
国家卫健委2月4日宣布磷酸氯喹对新冠肺炎有一定疗效
对重症患者而言，他们的病情和病理非常复杂，比如带有像慢性阻塞性肺病、哮喘这类并发症，也存在过激的免疫反应。光用病*抑制剂的话，很难确定这些药物对重症患者的临床效果。国家卫健委的新冠肺炎第五版诊疗方案里特别提到，“近期网传双*连、克力芝、瑞德西韦等药物均未在临床中完成试验研究，其有效性仍待确认。请民众千万不要擅自囤药或服药。”
即便是被同一种病*感染，轻症患者和重症患者的病理也有很大不同图/PublicDomain
人物周刊：2月4日，李兰娟院士团队宣称，体外细胞实验中显示，阿比朵尔和达芦那韦这两种药物分别在10～30微摩尔浓度和微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，抑制效率分别达60倍和倍。相关报道因此称这两种药物能“有效抑制冠状病*”。要做出这样一个结论，上述的数据是否充分？
洪志：因为你在体外可以不断地增加药量，不受限制。但在体内的话，你不可能，每天吃药有一定剂量的限制。这涉及到药物代谢动力学和药效学这两个重要的学科。只有当药物在体内试验后的药物浓度，大于或远超于你在体外看到的抑制浓度，才有一定的药效可能性，起码才可以进行一些探索。而且，体内和体外的抑制浓度，是有一定比例来推算的。有了这个比例，还要看体内有效浓度是否有很大的*理作用。这就是一般大家所说的药代动力学及药效学。
在临床里做一两例的观察，病人出现一些恢复/改善的症状，在没有其他数据支持的情况下，就开始宣传，这是非常不严谨的做法。
很多药在一两个人身体上有效，但等做正规的随机对照临床试验，却证明一点效果都没有，这种例子比较多。所以不能够依靠个例来做结论。现在大家都十分期盼有新药出来，比较愿意去相信这些报道。但科学一定不能有投机心理。
人物周刊：关于克力芝，之前王广发教授表示在他自己身上很有效。而一些医疗界人士表示，克力芝对治疗新冠肺炎“效果不佳，且有*副作用”。从有效性和副作用两方面，都需要更多的数据支持？
洪志：药的副作用跟剂量、用药时间长短也有关。因为治疗艾滋病的这个药（如克力芝）患者要长期地吃，所以对药的副作用研究比较深入。新冠肺炎是一个突发病，服药时间相对较短，即便存在一定副作用，也可以试试看。但克力芝的有效性，现在也还只是个案。还需要临床进一步证实。服用必须谨慎小心。
新冠病*示意图
人物周刊：从新药研发风险而言，一是机理（靶向选择），一是化合物的结构、设计。为什么坊间很多人会对瑞德西韦寄予厚望？仅从“瑞德西韦ic50值（半抑制浓度）数据理想，化合物结构明确，对抗病*机理明晰”，就认为其抑制新冠病*潜力很高，这样的说法和期待有一定道理吗？
洪志：瑞德西韦在非洲进入埃博拉病*的II期临床试验，安全性还可以，但疗效并不理想。相比对照的单抗药物，受试的死亡率比较低，疗效比瑞德西韦要好一些。但新冠病*跟埃博拉病*不一样，所以还是要回到体内试验的结果。有些人对它期待很高，但也不要过于“神化”。
人物周刊：从官方透露出的信息和美国临床试验数据库2月8日公开的试验方案，是否能表明医院这次临床试验的严谨与专业？
洪志：是的。我没有看到具体的临床设计，但总体看上去是严谨专业的。临床试验有多重考虑，很难有最理想的方案，突发性病疫的情况下更是如此。
人物周刊：医院的临床试验中，针对重症患者也做了有安慰剂的试验。看到2月8日美国临床试验数据库上公开的试验方案，一方面称“药物也可能无效，甚至有*副作用，因此，无论是试验组还是对照组的受试者的参与都非常具有奉献精神”，同时又表示“即便是使用安慰剂的对照组，也是在目前最佳治疗方案的基础上加安慰剂，符合伦理。采取双盲试验设计不会耽误对患者的照顾和治疗，而是会严格按照RCT方法进行”。可能有“*副作用”与“符合伦理”，这两者是否不太可能调和？
洪志：在重症病人里做临床研究，伦理上比较有挑战性。如果有一个“阳性”对照，比如干扰素或利巴韦林，那么从伦理上来讲就更容易解释。“安慰组”使用最佳背景治疗方案，可以缓解伦理上的忧虑。
资料图
人物周刊：如何保证使用安慰剂的这部分病人，不会因为参加临床试验而延误对症治疗的时机？
洪志：如果试验药物无效，轻中度病人起码还有缓冲的时间和别的选择：他可以退出这个试验，再去参加别的试验，或者使用新的临床治疗方案。但如果是重症患者，错过时机的话，再使用其他药可能就来不及了。这就是伦理考虑纠结的地方。
人物周刊：你很推崇PalmTrial这种试验方式，即把四种有潜力治疗（埃博拉）病*感染的在研疗法，以同等的比例，随机分到四个不同的治疗组中，最后来对比哪种疗法疗效最佳。在中国，目前有采用这种方式吗？
洪志：是的，PalmTrial是种相对较理想的临床试验方式。但这种对比比较难做。现在在美国做得比较多。需要*府或者其他的机构来协调，各个厂家互相合作才行。尤其在治疗肿瘤这方面，有些临床研究在一个MasterProtocol（治疗母方案）里互相对比。但前期确实要花较长时间来准备。
人物周刊：这次疫情当中还没有收到有关对重症患者“同情用药”（对患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物）的申请和批核消息。但医学界和民间已经展开了一些讨论。据你所知，国内已经有这样的先例吗，从注册到批准申请，大概的周期会是？
洪志：年我国《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法（征求意见稿）》有规定，“同情用药”原则的目标人群注册申请人需向国家药品审评中心申请开展拓展性临床试验，获得批准后方可实施。不管在哪个国家，“同情用药”往往是由医生来申请。从理论上来说，病人也得同意才行。像突发公共卫生事件，关键看怎么批。有没有像美国的医疗产品紧急使用授权（EmergencyUseAuthorization），如果有这个授权的话，就可能在大量人群里使用，而不是像平时一个一个地审批。
2月4日下午，科技部生物中心副主任孙燕荣在卫健委发布会上回应瑞德西韦问题图/央视
人物周刊：瑞德西韦在武汉的临床试验，预计4月27日完成。这个周期是根据什么来考量？
洪志：大概还是按样本量来算，团队会估计，多长时间阻止（病*）和起效。但可能会提早结束，也有可能会延迟。这只是一个估计的时间。
人物周刊：如果瑞德西韦临床有效，那么大规模应用需要间隔多久？有不少人担心，国内能大规模用上时，估计疫情都结束了。
洪志：那就要看生产的时间和产量。药企可以分几批生产，有可能在取证之前就开始生产。我相信吉利德公司可能现在已经开始在做生产上的推进，那么在取证之后，生产就可能陆续跟上。但具体要花多长时间来生产一批这种新的药？这个我不是特别清楚。
瑞德西韦化学序列图谱
人物周刊：有人认为，新冠肺炎疫情危重症患者占总体的比例小，目前最棘手的是阻止传播和预防。就算这些所谓“特效药”马上进入临床，对病*引发的“炎症风暴”有多大作用也难说。还有人认为，现在的重心应该是研究如何用现有的常规药物和常用手段控制并发症，让病人在免疫系统工作期间尽量维持住各项生理指标。你怎么看待上述观点？
洪志：最重要的一线措施还是在于预防和阻止传播。但你一旦被感染上的话，也要治疗，这两者缺一不可。从全社会的角度来讲，预防和阻止传播对疫情的控制还是更有效一些。
人物周刊：武汉病*所“抢报”瑞德西韦用途专利，会在多大程度上影响到未来的药物研发和使用进程？
洪志：这种申请应当叫临时专利申请（ProvisionalPatentApplication）。从申请专利本身，没什么太大的问题。实际上它也还要经过很长一段时间，不断添加专利信息，通过专利局的审阅和批示，才能证明它是否有能力申请到专利。但武汉病*所这么早就发布这个消息，让人有点难以理解。眼下根本没有必要去跟它有任何纠纷，等专利局都审批过了以后再说。
吉利德CEO的回应，也是一个比较职业性的回答，在我的意料之中。从职业素养而言，这种紧急情况下想的首先是患者，他的回答还是符合大的药厂管理者的气质。（注：在武汉病*所公开声明申报了瑞德西韦的专利后，吉利德CEO2月5日回应称，“不会卷入专利纠纷，我们会找到方法来帮助患者，我们会以其他办法保护我们的知识产权，但患者是第一位的。”）
吉利德公司CEO丹尼尔·奥戴（DanielO’Day）
人物周刊：这回瑞德西韦直接在中国进入三期临床试验，你怎么看中美之间的反应、合作效率及背后的意义？
洪志：在非典和一些突发疫情中，医生在紧急情况下，会把手头所有可能有效的药物都拿来试，但是不是要做随机对照的临床试验？不一定。从这个角度来讲，这次是一个很好的例子。中国*府、美国吉利德双方的迅速反应非常值得肯定。像咱们药品审批中心还是非常给力的，这么快的速度把它拿下来。（注：中国生物技术发展中心2月6日网站显示，瑞德西韦治疗新冠肺炎的两项临床研究获得人类遗传资源应急快速审批许可，批准时间只用了1天。）研究者迅速地拿出临床的设计方案。这些都令人非常欣喜。
做医药研究这么多年了，我们也非常希望能看到中国和国际上有这样一个迅速畅通合作的场景。如果将来发生类似比较重大的疾病、疫情，有了先例，再做起来就比较容易。这需要*府、企业、医疗机构、研究者及参试者都非常积极的配合。甚至协调几个药企一起合作，让“竞争对手”共同研究，这也是我非常想看到的。合作、“竞争”的最终结果是把最好的治疗方案选出来，让患者受益。
这的确不容易，各个药企和机构有自己的想法。但紧急情况下，大家应该以国家的利益、患者的利益为主，真正给患者带来一个最佳治疗方案，而不是光想着要把自家的药审评成功。
（参考资料：E药经理人、药明康德对洪志的专访。实习记者王佳薇、吕品、陈梵、曹彦对本文亦有贡献）
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