一、EK、NY，这些代号到底是什么意思？
新冠病*在一些地区变异产生了感染力增强的突变*株，最近英国新*株B.1.1.7以及南非新*株.V2也接连被报道，更传出了“新冠变种出现了逃脱突变体，EK突变会让疫苗失效”的说法——这里的EK突变其实就存在于南非新*株.V2。
那么“逃脱突变”（逃逸突变）到底特殊在哪里？疫苗真的会失效吗？要理解这个问题，咱们需要从新冠病*的结构开始说起。
新冠病*由外面的蛋白质和里面的核酸组成，它是一种RNA病*，核酸是RNA，病*外面的蛋白质包含四种主要的结构蛋白：表面的刺突蛋白（SpikeProtein，简写S）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）、核衣壳蛋白（N）。
在这四种蛋白中，最重要的就是刺突蛋白（S蛋白）了。新冠病*通过S蛋白的RBD（受体结合域）与人体细胞表面的受体ACE2结合，就像一把钥匙配一把锁一样，打开进入宿主的通道。
大家过去一年听到的各种突变，什么EK、NY，可能不太明白是什么意思。其实病*的各种生理功能，主要就是通过蛋白质实现的，蛋白质由氨基酸构成，我们可以把这个氨基酸序列想象成一长串代码，那么“NY”就表示第个位置的氨基酸由原本的N（天冬酰胺），突变成了Y（酪氨酸）。
而对于新*株（突变株）来说，通常会携带不止一个突变，这也使得新*株的改变更加复杂。
二、目前学术界倾向于认为B.1.1.7感染者的病死率上升，但这并不意味着病*致病力一定增高
新冠病*的这些突变，可能会改变病*的传染性和致病性，还对免疫逃逸有着关键影响。
先说传染性，以之前英国新*株B.1.1.7为例，B.1.1.7出现了17个位点的突变，其中最重要的一个突变是刺突蛋白（SpikeProtein）中的NY突变。刺突蛋白是新冠病*表面与人体细胞表面ACE2受体结合的部位，而NY突变位于刺突蛋白的RBD区域，这个突变增强了病*与人体细胞的结合能力，也就增强了新*株的传染性。
根据英国公共卫生部最初的测算[1]，新*株的传染力提高71%，导致R0值绝对增长0.39~0.93。R0即基本传染数，指在流行病学上，没有外力介入，同时所有人都没有免疫力的情况下，一个感染到某种传染病的人，会把疾病传染给其他多少个人的平均数。
图注：英国突变株B.1.1.7占英国所有*株的比例
图源：TherelativeinfectivityofthenewUKvariantofSARS-CoV-2
再说致病性。英国NERVTAG（新发呼吸道病*威胁顾问小组）最新的报告显示，感染B.1.1.7后患者的疾病严重程度高于感染非B.1.1.7的患者。
报告中列举了很多项初步研究，比如ICL（伦敦帝国理工）发现感染B.1.1.7患者的病死率风险值是非B.1.1.7患者的1.36倍，在LSHTM（伦敦卫生与热带医学院）的初步研究中，这个值是1.35。根据英国公共卫生部1月19日更新后的研究，风险值调整为1.65倍。综合目前的研究，学术界倾向于认为B.1.1.7感染者的病死率上升。
但需要强调的一点是，病*在人群中病死率的提高，跟病*致病力增高还是有区别的。原因在于，后者只是前者的其中一个相关原因，病死率还与很多复杂因素有关，比如治疗方式的变化、气温条件变化，以及是否出现医疗资源挤兑等。如果出现医疗挤兑，即便病**力没有变化，但是重症患者无法得到足够的ICU床位、呼吸机支持的话，病死率也会大幅上升。
三、最关键的问题：免疫逃逸是什么意思？为什么说它是疫苗研发的挑战？
无论是人体感染新冠病*引起的免疫还是接种疫苗引起的免疫，对抗新冠病*的基本机制都是通过体液免疫应答（抗体）和细胞免疫应答（T细胞反应）。并非所有的抗体都能对抗新冠病*。
比如新冠病*内部的N蛋白，即便疫苗产生了针对N蛋白的抗体，但由于这个抗体无法接触到N蛋白，也并不能发挥作用。再比如新冠病*表面的M蛋白和E蛋白，这两种蛋白并不介导病*与人体细胞表面受体的结合，因此相应抗体与它俩结合后，基本也不影响病*进入细胞。
只有S蛋白的抗体是真正能有效阻止新冠病*入侵的——S蛋白抗体与新冠病*S蛋白结合后，新冠病*就失去了与人体细胞ACE2受体结合的能力。所以那些可能导致疫苗无效的突变，即导致“免疫逃逸”的突变，主要出现在病*的S蛋白上。比如南非和巴西突变株的EK突变，这可能是目前全世界疫苗开发遇到的最大挑战。
根据最近发表在预印本网站上的一项研究[2]，E突变在11份康复者血清样本中的9份降低了抗体结合，一些血清样本的中和能力降低了10倍以上，甚至在一些研究当中，发现有4份康复者血清无法中和E突变。
可见相比于其他突变，E突变对于新冠病*S蛋白RBD的改变是比较大的。EK将原本带负电荷的氨基酸转换为带正电荷的，就像磁铁反转一样，这可能会改变S蛋白与宿主细胞结合的形状[3]。
四、病*的突变是必然的，但目前疫苗仍有效
说完新*株对康复者血清的抵抗，我们再来看看疫苗的试验。目前根据整体的研究情况，疫苗还是有效的。疫苗的作用是非常复杂的，就像我们上面说的，疫苗在人体内的应答不只有抗体，还有很重要的T细胞反应，而后者对于突变株仍然有效。疫苗的广泛接种起到了很关键的作用，降低病例数和住院率，这对于疫情防控来说很重要。
洛克菲勒大学和加州理工学院的研究团队使用水疱性口炎病*（VSV）的假病*（构建存在EK、KN、KY等突变的S蛋白），加上注射过mRNA疫苗志愿者的血清（6名接种过辉瑞-BioBTech的BNTb2疫苗，14名接种过Moderna的mRNA-疫苗），测试了疫苗对突变体的作用。研究结果显示，相对于最早从武汉分离出来的新冠病*株，疫苗接种者的血清对假病*的中和活性降低了1~3倍[4]。
降低1~3倍是否意味着疫苗失效？我们回过头来看一下，相对于未接种疫苗的新冠康复者，疫苗的效力有多高——根据两种mRNA疫苗的I/II期的研究，这两种疫苗诱导中和抗体的滴度能达到康复者血清的3~4倍。也就是说，相对于不注射疫苗时自身免疫系统产生的抗体，注射疫苗诱导的抗体滴度更高，能达到康复者血清的3~4倍，所以即便对突变体的中和活性降低1~3倍，也不太会影响疫苗对接种者的保护。
最后总结一下，对于各国的科学家和疫苗研发机构而言，目前最重要的问题有这几个，一是密切跟踪世界各地出现的新*株，二是测试疫苗对这些新*株的有效率，三是加速研发面对突变株更有效、应变速度更快的新疫苗。
结合目前所有研究，我们所面临的敌人远比疫情之初想象的可怕：它有大量无症状感染者，我们很难将所有的感染者都找到；它可以通过冷链运输超远距离传播，使得防控远难于SARS；它的各种突变体接二连三地涌现，不断挑战着疫苗的有效性。
如今我们的疫苗已经问世，创造了人类医学史上的最快速度。但我们不知道的是，第二种、第三种E突变什么时候会到来。这种感觉，有点像电影《环太平洋》里一只只怪兽从深海中爬出来。今天，人类共同的敌人是新冠病*，而人类唯一的竞争对手，是时间。
参考资料：
[1]NERVTAGmeetingonSARS-CoV-2variantunderinvestigationVUI-/01
[2]ComprehensivemappingofmutationstotheSARS-CoV-2receptor-bindingdomainthataffectrecognitionbypolyclonalhumanserumantibodiesbioRxiv.12.31.;doi: