从苏格兰首次报告5例患有不明原因重症肝炎儿童开始，截至目前全球已报告超过例不明原因儿童急性肝炎病例。大多数患儿早期出现胃肠道症状，随后发展为*疸，在某些情况下还会出现急性肝功能衰竭。所有患者均为16岁以下儿童，估计10%的儿童需要肝移植。
令科学家困惑的是，这些患儿中未发现甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎病*。尽管腺病*致病假说被广泛讨论，但该假说目前也受到医生和病*学家的广泛质疑。
一项来自中国学者的基因组比对分析研究提出了最新思路：初步结果显示了一种可能性，即感染新冠病*带有ORF1ab^VVVNASN突变特征的*株可能通过“表位模拟”引起患者自身免疫性T细胞反应，并与未知肝炎的暴发有关。该研究于近日上传至预印本网站bioRxiv，论文尚未经同行评议。作者单位为中科院上海营养与健康研究所等。
根据目前国际上传的病*基因序列，SARS-CoV-2ORF1abVVVNASN变异主要出现在英国。英国也是目前报告不明原因儿童急性肝炎最多的国家。
ORF1ab^VVVNASN具体来说，就是在新冠病*的ORF1ab蛋白结构的位点上出现了丙氨酸替换为丝氨酸的突变。ORF1ab是指16个蛋白链条。被SARS-CoV-2感染的细胞内部产生的第一个病*蛋白实际上是16种蛋白质结合在一起的蛋白链。其中的2两种蛋白像剪刀一样把蛋白从蛋白链上释放出来。
这项最新研究指出，ORF1ab蛋白结构的位点突变后的结构，与人体PARP14中的一个序列具有高度的相似性。PARP14与人体的免疫、炎症等相关。可查资料显示，PARP14是聚ADP-核糖聚合酶的超家族成员中一种单ADP-核糖转移酶。PARP14通过对靶蛋白的ADP-核糖基化修饰[poly(ADP-ribosylation),PARs],参与着广泛的体内生理过程，在细胞的转录调控、应激反应、DNA修复、RNA剪切、线粒体功能、分裂和核小体的形成过程中都发挥着重要作用。PARP14与癌症(如肝细胞癌,多发性骨髓瘤和胰腺癌),代谢性疾病以及炎症性疾病的发生密切相关。
研究人员提到，新冠病*在过去两年引起了全球大流行，目前仍在不断演变。虽然科学家对该病*的病*学和生命周期的关键步骤有了很大的了解，但病*对人类的长期和系统的影响，尤其是对系统免疫状态的影响仍不清楚。对4月开始报告的全球儿童不明原因急性肝炎而言，病因尚不清楚。
这份研究把焦点锁定在：不明原因肝炎的暴发是否和SARS-CoV-2感染有关联？尽管全球对此尚无直接证据，但也有一些研究已提示或有关联。
例如，医院医疗中心等团队近日发表的一项研究显示，一名3岁健康女童，她之前新冠感染症状轻微，但随后因自身免疫性肝炎（2型）而出现急性肝功能衰竭。这名儿童的病*性肝炎检测呈阴性，同时也不符合儿童多系统炎症综合征(MIS-C)的诊断标准。该女童感染新冠并出现急性肝功能衰竭时间至少在年10月之前。研究者对女童的肝组织进行活检发现，她的肝组织出现了急性次大面积肝细胞坏死，并伴有活跃的CD3+T淋巴细胞浸润。
此外，伦敦帝国理工学院免疫学和炎症系教授PetterBrodin和美国加利福尼亚州洛杉矶CedarsSinai医疗中心儿科、传染病和免疫学部的MosheArditi此前在国际权威学术期刊《柳叶刀·胃肠病和肝病学》（TheLancetGastroenterologyHepatology）也发表了通讯文章探讨，这些儿童不明原因肝炎可能与新冠病*的超级抗原相关。所谓超级抗原（superantigen，SAg）是一类只需极低浓度即可激活大量的T细胞克隆、产生极强免疫应答的物质。超抗原与普通抗原相比，不需要常规的细胞内抗原提呈，无MHC限制性。
印度邦德尔坎德医学院等团队的研人员对印度年4月至年7月期间，也就是印度第二波COVID-19大规模暴发期间的病例进行了回顾性研究发现，有37例儿童仅有肝炎症状，其他炎症标志物未升高，支持治疗后恢复顺利，他们当时将这些病例定义为“儿童新冠相关肝炎”（CAH-C），而非另一种“儿童多系统炎症综合征”（MIS-C）。记录显示，这些儿童均感染过SARS-CoV-2，仅3例检测到腺病*阳性。
来自中科院上海营养与健康研究所、广东实验室的两位研究人员指出，T细胞反应对消除病*感染至关重要，对SARS-CoV-2也是如此。病*的清除最终产生了一个持续的T细胞库，它将不同的T细胞受体(TCR)组合处理为与病*相关的抗原，从而为同一病*的继发感染留下保护。通常，这些T细胞受到控制，不会攻击人体组织。但在某些情况下，病*感染导致免疫紊乱，引起自身免疫性疾病，这与外周耐受性紊乱有关。
基于这些知识，他们假设病*突变可能产生新的抗原，模仿自身多肽，并在适当的炎症微环境中引发自身免疫反应，从而与不明原因肝炎的出现有关。
SARS-CoV-2ORF1ab^AS替换增加了与人类PARP14的序列一致性，以及该突变体的流行病学特征。为验证该假设，研究人员将SARS-CoV-2原始*株与人类参考基因组进行全基因组比对。在所有比对的SARS-CoV-2蛋白中，只发现ORF1ab^-与人类PARP14中的一个序列PARP14^53-（序列ID:3Q6Z_A)具有较高的同源性。最相似的肽位于一个含有7个氨基酸残基的基序中，在这段基序中，只发现了一个氨基酸差异ORF1ab^与PARP14^58。此外，PAPR14^62-75也与ORF1ab^-具有较高的一致性。他们指出，自SARS-CoV-2第一个序列发布以来，病*已经历了多次突变。SARS-CoV-2基因组中突变的积累将影响功能特性，并可能改变传染性、疾病严重程度或与宿主免疫的相互作用。因此有理由推测，可能存在一些ORF1ab^-发生突变的SARS-CoV-2变异体，增加了和人类PARP14^53-59(3Q6Z_A)的同源性。
为了验证这一假设，他们继续下载了保存在GISAID(